生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座

生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)慣用試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及實(shí)施中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)1生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第1頁(yè)速釋和常釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)緩釋釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第2頁(yè)可能出現(xiàn)其它設(shè)計(jì)方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也能夠進(jìn)行 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

在試驗(yàn)藥品半衰期過(guò)長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平

行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)3生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第3頁(yè)受試者數(shù)目 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：18-24例

依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度進(jìn)行計(jì)算生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)4生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第4頁(yè)

交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)把握度曲線5生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第5頁(yè)6生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第6頁(yè)

平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)把握度曲線7生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第7頁(yè)8生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第8頁(yè)9生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第9頁(yè)假如試驗(yàn)藥品是前藥怎么辦？

標(biāo)準(zhǔn)上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異 大造成血液濃度測(cè)定困難或受試者數(shù)目 過(guò)大時(shí)能夠主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn) 行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)10生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第10頁(yè)怎樣確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥品？

標(biāo)準(zhǔn)上以原生產(chǎn)廠家同類(lèi)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥品。 以市場(chǎng)上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。 國(guó)內(nèi)沒(méi)有國(guó)外市場(chǎng)上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品作 為標(biāo)準(zhǔn)參比藥品時(shí)怎么辦？ 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)11生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第11頁(yè)入選標(biāo)準(zhǔn)： 男性健康受試者，18－40周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在 正常范圍（19－25）內(nèi)。 簽署知情同意書(shū).生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)12生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第12頁(yè)

剔除標(biāo)準(zhǔn)：

經(jīng)過(guò)直接提問(wèn)和體檢，有任何顯著臨床疾病者。

臨床上有顯著變態(tài)反應(yīng)史、尤其是藥品過(guò)敏史者。

經(jīng)研究前全方面體檢和試驗(yàn)室檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)有任何顯著臨床疾病者。

正在服用或在服第一劑研究藥品前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（天天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。

在此研究給第一劑日期前4個(gè)月內(nèi)接收過(guò)任何試驗(yàn)性藥品者。

喝酒每七天超出28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

天天吸煙超出10支或相等量煙草者。

有證據(jù)表明其為藥品濫用者。

在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過(guò)血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成份者。

血清學(xué)檢驗(yàn)、試驗(yàn)室檢驗(yàn)或臨床體征和癥狀符合活動(dòng)性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。

研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)13生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第13頁(yè)為何受試者盡可能選擇男性？

消除性別間差異。 防止受女性經(jīng)期及妊娠影響。 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)14生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第14頁(yè)為何要做血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)生物等效性比較？ 觀察制劑控釋或緩釋特征是否一致。單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組受試者？ 取決于試驗(yàn)藥品半衰期，即試驗(yàn)周期 長(zhǎng)短。 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)15生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第15頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)類(lèi)別 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)歸類(lèi)：I期臨床試驗(yàn) 有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥路徑新 藥需要做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 橋接試驗(yàn)16生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第16頁(yè)線性藥代動(dòng)力學(xué)研究 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)17生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第17頁(yè)穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)18生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第18頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)19生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第19頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮 肝功效不全患者藥代動(dòng)力學(xué) 腎功效不全患者藥代動(dòng)力學(xué) 老年受試者藥代動(dòng)力學(xué) 兒童受試者藥代動(dòng)力學(xué)20生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第20頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行PK/PDLink研究先決條件 考慮法規(guī)是否有要求 是否有適當(dāng)PD評(píng)價(jià)指標(biāo) 特殊軟件21生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第21頁(yè)受試者數(shù)目 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：最少8例

不需要依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)22生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第22頁(yè)受試者性別 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：男女各半

線性藥代動(dòng)力學(xué)研究中盡可能使用男性藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)23生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第23頁(yè)受試者入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

因試驗(yàn)方案而異，比如Sildenafil 和FN-126藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)24生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第24頁(yè)取血點(diǎn)設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)要求與此一致） FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：最少9個(gè)點(diǎn)

防止第1個(gè)取血點(diǎn)是Cmax 在消除對(duì)應(yīng)最少有3個(gè)取血點(diǎn) 取血至3-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax1/10-1/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)25生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第25頁(yè)拉丁方設(shè)計(jì)存在：ABC,BCA,CAB缺乏：CBA,ACB,BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。26生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第26頁(yè)雙拉丁方設(shè)計(jì)依然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)愈加均衡。有利于降低給藥次序和試驗(yàn)周期影響。27生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施第2