化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效情況及典型案例分析

化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效情況及典型案例分析

Summary：藥物制劑專利是藥物專利布局中的重要一環(huán)，可延長(zhǎng)藥物專利整體保護(hù)期限，阻止競(jìng)爭(zhēng)者開(kāi)發(fā)相同產(chǎn)品。隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量的重視程度增加，以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)營(yíng)能力的增強(qiáng)，針對(duì)藥物制劑的專利無(wú)效宣告案件數(shù)量快速增加。本文對(duì)近幾年涉及藥物制劑專利的無(wú)效宣告案例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，介紹了藥物制劑專利無(wú)效情況的整體趨勢(shì)和法條適用情況，并對(duì)部分典型案例進(jìn)行了分析，為制藥企業(yè)提起專利無(wú)效宣告提供參考。Keys：化學(xué)藥物；制劑專利；無(wú)效宣告；統(tǒng)計(jì)分析；案例通訊作者：陳芳單位：成都苑東生物制藥股份有限公司目前職稱：高級(jí)研究員［Abstract］：Asanimportantpartofthepharmaceuticalpatentsportfolio,pharmaceuticalpreparationpatentscanextendthetermofpatentprotectionandpreventcompetitorsfromdevelopingthesameproducts.Domesticpharmaceuticalenterprisespaymoreattentiontodrugqualityandhavegreaterabilitytopatentoperation,andthenumberofpharmaceuticalpreparationpatentswhichhadbeendeclaredinvalidwassoaring.Byanalyzingtheinvalidationcasesofpharmaceuticalpreparationpatentsinrecentyears,thispaperintroducestheoveralltrendofpatentinvalidationfrompharmaceuticalpreparationsfieldandtheapplicabilityofthepatentlaw.Thepaperalsoanalyzedthetypicalcasesinordertoprovidereferenceforpharmaceuticalcompanieswhichwanttoinvalidateapatent．［Keywords］：ChemicalDrugs;pharmaceuticalpreparationpatents;patentinvalidation;statisticalanalysis;cases0序言國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)和藥品專利糾紛早期解決機(jī)制等政策的逐步推出，對(duì)我國(guó)仿制藥企業(yè)提出了更高要求。在仿制藥質(zhì)量方面，仿制藥企業(yè)需要保證與原研藥質(zhì)量的一致性，保證藥物安全性和有效性。但若直接采用原研的產(chǎn)品處方，又可能會(huì)侵犯原研專利權(quán)，觸發(fā)藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，影響藥品獲批進(jìn)程。也有部分企業(yè)選擇研發(fā)新制劑，但這對(duì)仿制藥企業(yè)研發(fā)實(shí)力要求較高，且研發(fā)成本和時(shí)間成本也會(huì)增加，不利于獲得市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。為了解決以上問(wèn)題，越來(lái)越多的仿制藥企業(yè)選擇提起專利無(wú)效，以打破原研藥企的技術(shù)壟斷，避免產(chǎn)品上市引發(fā)侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。2021年6月1日起，第4次修改后的專利法正式實(shí)施，7月4日起《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》發(fā)布并實(shí)施，標(biāo)志著由國(guó)外引入的藥品專利鏈接制度已在我國(guó)落地[1]。此后，仿制藥企業(yè)在藥品申報(bào)注冊(cè)時(shí)，必須針對(duì)原研企業(yè)在中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)登記的專利進(jìn)行聲明，藥物制劑專利屬于原研需要在該平臺(tái)登記的專利類型[2]。近年來(lái)，中國(guó)制藥企業(yè)挑戰(zhàn)國(guó)外知名藥企的事件顯著增長(zhǎng)，被提無(wú)效的專利大多為銷(xiāo)售預(yù)期在10億以上的重磅藥物相關(guān)專利，化學(xué)藥物是被提無(wú)效的重點(diǎn)，審查決定全部無(wú)效比例超過(guò)50%[3]。本文分析了近幾年涉及藥物制劑專利的無(wú)效情況，以及專利無(wú)效過(guò)程中無(wú)效法條的適用情況，并對(duì)相關(guān)典型案例進(jìn)行了詳細(xì)解讀，為相關(guān)企業(yè)提供參考。化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效宣告整體情況通過(guò)篩選2017年1月1日—2022年5月31日的無(wú)效決定，獲得藥物制劑的無(wú)效案件共84件。2017年至2020年，涉及化學(xué)藥物制劑的專利無(wú)效案例處于平穩(wěn)狀態(tài)，在2021年出現(xiàn)了大幅增加。2022年數(shù)據(jù)僅截至5月，若統(tǒng)計(jì)到年底，該數(shù)量還會(huì)增加。具體結(jié)果見(jiàn)圖1。據(jù)分析，2021年案件數(shù)量的大幅增加主要受到相關(guān)政策的影響。原研企業(yè)在《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》實(shí)施后，在平臺(tái)登記的專利信息突增，仿制藥企業(yè)需要進(jìn)行聲明的專利基數(shù)較大。同時(shí)，該辦法規(guī)定，對(duì)于首個(gè)獲批的仿制藥產(chǎn)品，如果成功無(wú)效原研登記的專利，就有機(jī)會(huì)獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期[2]。仿制藥企業(yè)受此鼓舞，對(duì)原研專利提起專利無(wú)效的數(shù)量增多。圖1化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效量趨勢(shì)化學(xué)藥物制劑專利的無(wú)效成功率高達(dá)61%，全部無(wú)效案件54件，部分無(wú)效16件，維持有效17件，見(jiàn)圖2。在新的藥物化合物公開(kāi)后，許多技術(shù)人員都有動(dòng)機(jī)對(duì)藥物化合物進(jìn)行制劑，形成了較多的現(xiàn)有技術(shù)。同時(shí)，藥物制劑大部分是針對(duì)輔料的配方進(jìn)行，本領(lǐng)域很多公知常識(shí)可給出相應(yīng)的技術(shù)啟示。請(qǐng)求人對(duì)制劑專利無(wú)效證據(jù)的發(fā)現(xiàn)更加容易，可能是其無(wú)效成功率較高的主要原因。圖2化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效成功率在無(wú)效請(qǐng)求時(shí)，請(qǐng)求人通常提出多個(gè)無(wú)效理由，但并不是所有理由都會(huì)在最終的無(wú)效決定中被考慮，見(jiàn)圖3。主要原因有兩個(gè)方面：其一，專利權(quán)人會(huì)根據(jù)無(wú)效理由對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行修改，以克服請(qǐng)求人指出的缺陷，合議組在無(wú)效審查過(guò)程中不再評(píng)述修改前的權(quán)利要求。其二，合議組在作出全部無(wú)效的決定時(shí)，如果可以通過(guò)部分理由得出全部無(wú)效的結(jié)論，將不再考慮其他法條。由圖3可知，98%的請(qǐng)求人都在無(wú)效請(qǐng)求中提出涉案專利不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性，且絕大多數(shù)案例中，合議組都會(huì)在無(wú)效審查中考慮該理由。圖3無(wú)效過(guò)程中涉及的主要法條在涉及全部無(wú)效和部分無(wú)效的案例中，合議組給出無(wú)效結(jié)論的實(shí)質(zhì)性依據(jù)為以下法條：A22.3規(guī)定的創(chuàng)造性，A26.4規(guī)定的權(quán)利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持，A26.3規(guī)定的說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分，A22.2規(guī)定的新穎性，見(jiàn)圖4。其中，創(chuàng)造性為最主要的法律依據(jù)，無(wú)論是從無(wú)效成功案件數(shù)量，還是從無(wú)效成功率，均高于其他法條。圖4不同法條的無(wú)效情況案例分析甲苯磺酸索拉非尼片[4][5]是拜耳制藥公司研制的第一個(gè)口服的多激酶抑制劑，其作用機(jī)制是從多個(gè)靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管形成。專利名稱為“用于治療癌癥的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的藥物組合物”，專利號(hào)200680007187.1。重慶藥友兩次向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。第一次無(wú)效請(qǐng)求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局在專利權(quán)人修改權(quán)利要求的基礎(chǔ)上，維持了該專利有效。第二次無(wú)效請(qǐng)求，該專利被全部無(wú)效。兩次專利無(wú)效針對(duì)的權(quán)利要求1均相同，其保護(hù)內(nèi)容為一種含甲苯磺酸索拉非尼的藥物組合物，藥物活性成分至少占組合物重量的75％。即該專利保護(hù)了一種高載藥量的甲苯磺酸索拉非尼制劑，無(wú)效請(qǐng)求雙方的爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于甲苯磺酸索拉非尼片的高載藥量是否是顯而易見(jiàn)的。請(qǐng)求人在首次提出無(wú)效請(qǐng)求時(shí)指出：證據(jù)10公開(kāi)了甲苯磺酸索拉非尼片劑的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，證據(jù)5公開(kāi)了索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽日服用量高，證據(jù)4公開(kāi)了該物質(zhì)本身可壓性好，因此，有動(dòng)機(jī)將索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽制成高載藥量的片劑。而合議組認(rèn)為：證據(jù)5教導(dǎo)用藥量大可將其制成溶液和顆粒，證據(jù)4為專利權(quán)人在審查過(guò)程中的答復(fù)意見(jiàn)，不是現(xiàn)有技術(shù)，不能用于評(píng)價(jià)權(quán)利要求1是否具備創(chuàng)造性。即使制備高載藥量片劑所必需的特性是索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽本身必然具備的性質(zhì)，但是在現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)該特性的情況下，也沒(méi)有動(dòng)機(jī)將其制成高載藥量片劑。因此，權(quán)利要求1具備創(chuàng)造性。由此可知，合議組在創(chuàng)造性的審查過(guò)程中，重視現(xiàn)有技術(shù)對(duì)藥物進(jìn)行制劑的給出的技術(shù)啟示，即使藥物本身具有某種特性，如果現(xiàn)有技術(shù)未公開(kāi)這種特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員是沒(méi)動(dòng)動(dòng)機(jī)針對(duì)這種特性進(jìn)行藥物制劑。

再次無(wú)效請(qǐng)求時(shí)，請(qǐng)求人仍然以上次的證據(jù)10為最接近現(xiàn)有技術(shù)，補(bǔ)充了新證據(jù)20。證據(jù)20公開(kāi)了索拉非尼甲磺酸鹽以200-400mg或更高劑量治療癌癥、優(yōu)選口服使用、片劑形式的藥物組合物活性成分占比為約20%至約90%。說(shuō)明書(shū)所記載的釋放特性、生物利用度、有效血漿水平、穩(wěn)定性、硬度、順應(yīng)性等技術(shù)效果也是臨床給藥片劑應(yīng)具有的，無(wú)法看出權(quán)利要求1相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)實(shí)現(xiàn)了何種技術(shù)效果的改進(jìn)，因此不具備創(chuàng)造性。專利權(quán)人認(rèn)為：證據(jù)10僅涉及索拉非尼甲苯磺酸鹽片劑的I期臨床試驗(yàn)，沒(méi)有公開(kāi)或提示任何劑型組成、性能和配比，I期臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟诳疾焖幬锏陌踩?，基于?duì)藥物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常會(huì)選擇處方工藝相對(duì)簡(jiǎn)單的制劑形式，建立較寬泛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)10實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種具有優(yōu)異釋放特性、穩(wěn)定性和足夠硬度，同時(shí)具有良好吞咽尺寸，服用簡(jiǎn)單，保持高度順應(yīng)性的片劑組合物。合議組認(rèn)為：I期臨床提供的是合格的原料藥和人用制劑，以保證I期臨床所用藥物安全、有效、可控、穩(wěn)定。證據(jù)10中I期臨床試驗(yàn)所使用的制劑為片劑，應(yīng)當(dāng)符合片劑的有關(guān)制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于溶出度、穩(wěn)定性和硬度等要求。因此，無(wú)法看出涉案專利片劑的上述技術(shù)效果相對(duì)于證據(jù)10的片劑有何種改進(jìn)，以上技術(shù)效果不能作為確定實(shí)際解決技術(shù)問(wèn)題的依據(jù)。證據(jù)10標(biāo)示量為50mg的片劑，患者每次需要服用8片，每天需要服用16片，服藥量大，存在用藥順應(yīng)性差的問(wèn)題。該專利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是，提高患者的順應(yīng)性。為了解決該技術(shù)問(wèn)題，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然有動(dòng)機(jī)去提高單元片劑中活性劑的絕對(duì)劑量和載藥量，以減少服用片數(shù)。提高片劑載藥量帶來(lái)的技術(shù)效果為使片劑尺寸盡可能小、方便吞咽，并且其效果也是可以預(yù)期的。該專利最終因?yàn)椴痪邆鋵＠ǖ?2條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性，被宣告全部無(wú)效。請(qǐng)求人雖然在兩次無(wú)效請(qǐng)求中都使用了證據(jù)10作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，卻得到完全不同的結(jié)果。分析原因主要有以下幾個(gè)方面：1）無(wú)效理由注重現(xiàn)有技術(shù)給出的技術(shù)啟示。首次無(wú)效中，只關(guān)注到證據(jù)10中片劑的含量，并沒(méi)有深入分析得到提高載藥量的動(dòng)機(jī)。再次無(wú)效時(shí)，通過(guò)對(duì)證據(jù)10中片劑服藥量大進(jìn)行分析，得出現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問(wèn)題，就是用藥順應(yīng)性。為了提高用藥順應(yīng)性問(wèn)題，本領(lǐng)域技術(shù)人員就有動(dòng)機(jī)制備高載藥量制劑。2）深入挖掘證據(jù)10公開(kāi)的內(nèi)容，特別是涉及技術(shù)效果的內(nèi)容。再次無(wú)效請(qǐng)求中不僅關(guān)注到其采用的制劑為片劑和用量，還關(guān)注到作為臨床I期研究的片劑，其釋放特性、生物利用度、有效血漿水平、穩(wěn)定性、硬度等技術(shù)效果也是臨床給藥片劑應(yīng)具有的，涉案專利沒(méi)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明相對(duì)于證據(jù)10片劑產(chǎn)生了預(yù)料不到的效果。結(jié)果與討論隨著醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力的提高和藥物研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)上市的新藥品種還將繼續(xù)增加，原研藥企在中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)公示的專利數(shù)量也將持續(xù)增多，可以預(yù)期化學(xué)藥物制劑專利無(wú)效宣告的數(shù)量也會(huì)進(jìn)一步增加。對(duì)近幾年藥物制劑專利的無(wú)效情況分析可知，創(chuàng)造性是請(qǐng)求人在提起專利無(wú)效時(shí)使用最多的法條，也是無(wú)效成功率最高的法條。采用創(chuàng)造性作為專利無(wú)效理由時(shí)，需要更加注重證據(jù)檢索和證據(jù)隱含公開(kāi)內(nèi)容的發(fā)掘，尤其是需要加強(qiáng)非專利文獻(xiàn)的檢索與分析。制藥領(lǐng)域有其自身的領(lǐng)域特點(diǎn)，藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及上市藥品說(shuō)明書(shū)等，都是無(wú)效證據(jù)檢索的切入口。這些證據(jù)公開(kāi)的內(nèi)容不僅包括劑型和處方等信息，還隱含公開(kāi)其作為人用藥具有的穩(wěn)定性和溶出度等技術(shù)效果。對(duì)于權(quán)利要求得不到說(shuō)明支持，可以對(duì)授權(quán)文本中記載的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行細(xì)致分析，找出包括在權(quán)利要求中但又無(wú)法實(shí)現(xiàn)聲稱技術(shù)效果的技術(shù)方案。僅因?yàn)檎f(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分和不具備新穎性而被無(wú)效專利數(shù)量較少，這些缺陷比較容易發(fā)現(xiàn)，通常在實(shí)審過(guò)程中就得到了解決，但仍可以通過(guò)一些非常規(guī)的思路，發(fā)掘有力證據(jù)。為了平衡藥品專利保護(hù)和公眾用藥可及性，我國(guó)還將繼續(xù)推進(jìn)和完善藥品專利鏈接制度。這對(duì)于仿制藥企業(yè)而言，既是機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)。仿制藥企業(yè)不僅需要熟悉我國(guó)的專利鏈接制度，制定相應(yīng)的專利挑戰(zhàn)策略，還需要提升專利挑戰(zhàn)實(shí)操能力，具備評(píng)估原研藥企專利穩(wěn)定性，以及發(fā)現(xiàn)專利無(wú)效證據(jù)和無(wú)效理由的能力，才能根據(jù)企業(yè)實(shí)際情況，適時(shí)開(kāi)展專利無(wú)效挑戰(zhàn)。同樣，原研企業(yè)也將面臨著日益增加的專利權(quán)穩(wěn)定性挑戰(zhàn)，需要從專利撰寫(xiě)與布局等方面著手，減少專利被無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)。Reference[1]魏聰，田甜，杜國(guó)順，尹昕.中國(guó)特色藥品專利糾紛早期解決機(jī)制的制度設(shè)計(jì)——以國(guó)外經(jīng)驗(yàn)與國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀的對(duì)比為視角[J].中國(guó)新藥雜志,2021(15):1345-1354.[2]國(guó)家藥品