組織學類型對治療策略的影響

組織學類型對治療策略的影響第1頁/共53頁內容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響第2頁/共53頁內容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響第3頁/共53頁影響NSCLC生存的預后因子預后因子：與生存有關的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關PS性別年齡分期吸煙狀態(tài)種族EGFR突變第4頁/共53頁影響NSCLC生存的預測因子預測因子：與某項治療相關并可預測治療結果的分子標志物ERCC1EGFR突變性別組織學類型：已日益受到重視第5頁/共53頁主要內容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響第6頁/共53頁組織學分類既往臨床關注的組織學分類小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)目前臨床關注的組織學分類小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他第7頁/共53頁鱗狀細胞癌起源于支氣管上皮的變型角化和/或細胞間橋的惡性上皮腫瘤。此特征隨分化程度不同而變化，分化良好腫瘤中明顯，分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的20-30％絕大多數(shù)由吸煙引起第8頁/共53頁腺癌具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細支氣管肺泡性或實性伴有粘液的生長方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是肺癌發(fā)病率最高的類型占40-50％第9頁/共53頁腺癌的特點可單發(fā)、多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性發(fā)生于外周并累及胸膜為臨床最常見改變其余可發(fā)生于肺中央或支氣管部位時伴隨肺纖維化淋巴和血性轉移是主要播散途徑肺癌診斷治療學，人民衛(wèi)生出版社2008年第一版第10頁/共53頁肺腺癌分子特征

腺癌亞型組織學起源外周型腺癌主要起源于終末細支氣管的Clara（克拉拉）細胞和肺癌Ⅱ型上皮細胞，TTF-1常+。位于中央氣道的腺癌主要起源于支氣管基底細胞和黏液分泌細胞，TTF-1-。AAH到AIS再到浸潤腺癌進展過程中分子變異規(guī)律：EGFR/KRAS-m常在正常上皮、AAH及AIS等早期病變中EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷貝數(shù)擴增則在進展至浸潤及轉移階段時出現(xiàn)。第11頁/共53頁肺腺癌分子特征

組織學與分子特征最典型的是浸潤性黏液型腺癌常KRAS-m，EGFR-w，TTF-1（-）。存在多個基因變異互斥現(xiàn)象，如EGFR與KRAS、EGFR與LKB1。

EGFR-m高發(fā)于亞裔非煙的非黏液型腺癌，約30%，主要與AIS、LPA、乳頭狀或微乳頭狀腺癌相關。KRAS-m常于非亞裔、煙和浸潤性黏液型腺癌，似與實性腺癌相關。BRAFV600E-m可能與乳頭狀、微乳頭狀或鱗屑樣生長型腺癌相關。第12頁/共53頁腺癌的組織學分類發(fā)展1967年腺癌分支氣管源性和肺泡源性；1981年出現(xiàn)腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、BAC、實性腺癌4種基本分類；1995年Noguchi發(fā)現(xiàn)肺腺癌6種預后不同分型后，BAC成研究主角之一；2004年發(fā)現(xiàn)EGFR活化突變，更使高突變率BAC腺癌混合亞型成熱詞。第13頁/共53頁大細胞癌未分化NSCLC，缺少SCLC的細胞學與結構學特征，也未見腺癌或鱗癌的分化占肺癌的9%第14頁/共53頁手術切除標本中肺腺癌

IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（≤3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤≤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第15頁/共53頁小標本活檢及細胞學分類2004年WHO分類IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌混合性腺泡樣乳頭狀實性清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004WHO分類中的微乳頭狀腺癌）若為單純的鱗屑樣生長——注意在此小標本中，不能排除存在浸潤成分細支氣管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細胞特征透明細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細胞特征2004WHO分類中無對應——絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第16頁/共53頁注意隨低劑量螺旋CT體檢發(fā)現(xiàn)早期癌增多，完全切除的小肺癌標本也增多。其病理診斷一直較籠統(tǒng)。新分類入新概念，如AIS及MIA。如不能光鏡下分類，應IHC和（或）組化染色進一步，報告注明分類是IHC或組化染色得出。第17頁/共53頁小活檢或細胞學標本盡少用組織學類型不明型（NSCLC-NOS）術語。但新分類下，小活檢和（或）細胞學標本中，10~30%仍診為NSCLC-NOS大C癌、肉瘤樣癌和形態(tài)學缺乏明確鱗或腺癌特征，而IHC又很難判定時，應診為NSCLC-NOS（nototherwisespecified），譯為“NSCLC-分型困難”、“NSCLC組織型不確”或NSCLC非特指型”，不應譯為“NSCLC非特殊類型”不應在小活檢或細胞學標本中作AIS、MIA或大細胞癌診斷。由于組織學異質性，小標本不能代表整個腫瘤，面臨的困難是對低分化腫瘤分類，目前光鏡下很難或不能清晰識別其分化。標明是否僅基于光鏡作出診斷或是否需特殊染色。這種分類方法更強調使用和整合IHC[如TTF-1和p63染色]、組化（如黏蛋白染色）及分子學研究的多種手段。第18頁/共53頁概念更新1.不再用BAC和混合型腺癌名稱，代之以原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）命名。AIS：瘤細胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質、血管或胸膜浸潤的小腺癌（≤3cm）取代原單純型BAC。BAC-AIS摘掉惡腫帽子。雖“BAC”不用，但不管是BAC還是AIS，其生長緩慢、分化良好但善變特性都不會因此改變。MIA：孤立、鱗屑樣生長為主且浸潤≤5mm的小腺癌（≤3cm）。取代原BAC伴局灶浸潤。2者常表現(xiàn)為非黏液或極罕見黏液型亞型，LYM極低，根治術后疾病特異性OS近100%

第19頁/共53頁概念更新2.浸潤性腺癌：新增“微乳頭狀生長方式”亞型，預后差。將WHO中透明C腺癌、印戒C腺癌歸入實性為主亞型。浸潤性腺癌由不同亞型混合而成，應詳細的組織學診斷模式，而不再籠統(tǒng)歸為混合型如腺癌：以實性生長方式為主，10%呈腺泡樣生長方式，5%呈乳頭狀生長方式；

WHO：僅當腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達10%時才視為一構成成分新分類：只要達5%就應在診斷中描述。3.浸潤性腺癌變異型：取消黏液性囊腺癌，認為其這僅是膠樣型腺癌局部形態(tài)學表現(xiàn)。新增腸型亞型，形態(tài)學上要與消化道來源腺癌鑒別。第20頁/共53頁不同組織學類型的NSCLC所占比例12509NSCLC回顧性分析：超50%為腺癌，且女患中達88%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.第21頁/共53頁肺癌的增長主要來自于腺癌ChenKY,etal.Cancer2005;103:2566-2575.年肺癌患者數(shù)腺癌鱗癌小細胞癌大細胞癌未分化癌N=2714來自中國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計學數(shù)字第22頁/共53頁內容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響第23頁/共53頁新分類的分子生物學視角

腺癌領域近年重要分子事件EGFR突變是晚期腺癌1線TKI療效預測因子；EGFR突變腫瘤演變有惰性緩慢特征；EGFR突變和KRAS突變在同一腫瘤中互斥；EGFR和KRAS突變均陰性者，攜帶EML4-ALK融合基因可能性很大

EML4-ALK可預測ALK靶向藥療效、ERCC1/BRCA1預測鉑類療效、TS預測Pem、RNA核苷酸還原酶1（RRM1）預測Gem療效。EGFR基因T790M突變及c-MET基因擴增是TKI繼發(fā)耐藥主要原因第24頁/共53頁新分類的影像學視角第25頁/共53頁第26頁/共53頁毛玻璃樣改變新分類中，強調CT上GGN大多數(shù)對應于病理上的腫瘤伏壁式生長模式，其病理類型可以是AAH、AIS或MIA。最大徑≤0.5cm，考慮AAH；最大徑≤3cm為AIS；病變內有實變灶，且最大徑≤0.5cm，則為MIA。

伏壁式生長模式是重要的預后因子，高分辨率CT有利于提高對GGN的鑒別能力，其分辨率已接近于標本，故應將其作為新發(fā)病灶的常規(guī)檢查第27頁/共53頁混合密度結節(jié)毛玻璃密度中實變影對應于病理的浸潤性生長?；顧z穿刺時，應重點獲取該部位標本；隨訪時也應重點觀察該部分完全實變結節(jié)，CT難區(qū)分各亞型，雖增強，尤動態(tài)增強掃描對腫瘤內壞死和實變有一定鑒別意義，但黏液變和液化壞死有一定重疊，不易鑒別。MRI有助于鑒別壞死和黏液變，黏液內含蛋白成分，與壞死的低信號不同，T1WI表現(xiàn)為等或稍高信號。第28頁/共53頁新分類的外科視角AIS和MIA可能源自乳癌。回顧乳癌、肺癌外科史，有相似處。乳癌手術已2000多年歷史，經歷“由小到大、再由大變小”過程。肺癌同，短短120年經歷“由大到小、由小到大、再由大到小”4階段：肺門結構整塊結扎的全肺切→徘徊于亞肺葉切和肺葉切→標準解剖性肺葉切+系統(tǒng)性胸內LD清掃→選擇性亞肺葉切和LD清掃第29頁/共53頁新分類的內科視角

細化臨床診斷新分類影響早期癌TNM分期：T從測整個瘤大小調至僅測浸潤成分范圍。所得結果須經放射學及病理學對比整個瘤大小[CT上GGO、實體性成分、病理學上浸潤成分、原位或伏壁樣成分]驗證第30頁/共53頁新分類的內科視角

治療策略第31頁/共53頁ECOG1594顯示三代化療藥療效

不受組織學類型影響Gem的生存期最長WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68第32頁/共53頁2007年前組織學類型的預測和預后功能HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81第33頁/共53頁組織學類型的預測和預后功能還不能確定研究概況：該文系統(tǒng)回顧1982-2007年間，有關組織學預測、預后價值的各類文獻研究結果：11篇與化療有關的文章認為組織學類型與臨床預后有關，7篇認為組織學類型可預測治療結果14篇與EGFR-TKI有關的文章認為組織學類型有預后和/或預測功能研究結論：組織學類型似乎有預后和/或預測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準確分型、療效確切）HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81第34頁/共53頁組織學類型對治療策略的重要性

越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學亞型是生存的預后因素，也能預測治療的療效與毒性H/E染色無法明確組織學診斷時，應行IHC檢驗ESMO2010-EllisPM,392p第35頁/共53頁組織學類型對ANSCLC治療策略的影響組織學類型對治療策略的影響基于兩方面：療效：幾項大型III期臨床研究證明Peme療效（OS）與組織學類型相關安全性：貝伐單抗和索拉非尼的安全性與組織學類型相關第36頁/共53頁JMEI：Peme對照多西他賽二線治療ANSCLC的III期臨床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.第37頁/共53頁非鱗癌亞組

Peme較Doc顯著延長生存期1.3月NSCLC組織學分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328第38頁/共53頁JMEN：Pem/BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量>600例ANSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

第39頁/共53頁非鱗癌亞組：Pem較對照組顯著延長

生存期超5個月，降死亡風險達30%時間(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風險30%CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

力比泰?安慰劑第40頁/共53頁Pem治療非鱗癌的優(yōu)勢得到進一步確認Pem對非鱗癌的療效優(yōu)于其他標準治療方案非鱗癌始終是Pem的療效預測因素ScagliottiG,etal.JThoracOncol2010.第41頁/共53頁組織學類型與治療的安全性化療±貝伐單抗只用于非鱗癌ANSCLC隨機II期研究中，9例死于治療相關毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91第42頁/共53頁組織學類型與治療的安全性索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析無生存獲益(10.7mvs.10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌者的相關死亡增加(HR1.85)鱗癌非鱗癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842第43頁/共53頁NCCN推薦治療前

應首先確定組織學類型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline新版舊版第44頁/共53頁肺腺癌國際多學科分類的病理學推薦病理學推薦：對小標本活檢及細胞學檢查，只要有可能，就將進一步分為更具體的組織學類型，如腺癌或鱗狀細胞癌強推薦、中級質量證據(jù)小組織活檢及細胞學檢查中的腺癌

區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于分子學檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于特定治療（如Pem或含BV的化療）對NSCLC進行進一步分類

促使當符合2004WHO分類的具體診斷標準時，應做出鱗狀細胞癌及腺癌的診斷對不符合這些標準的腫瘤，使用新提議的名稱及標準僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第45頁/共53頁肺腺癌國際多學科分類的臨床推薦臨床推薦：對于晚期肺腺癌患者，推薦檢測EGFR突變強推薦、中級質量證據(jù)腺癌可作為晚期者接受Pem療效的重要預測因子

把腺癌從其他NSCLC和鱗癌中進行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌者接受BV可能出現(xiàn)致命咯血

在晚期肺腺癌者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預測因子

分子標志物可作為評估和管理肺腺癌治療的重要手段肺腺癌的分類

影響IPASS、OPTIMAL等TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第46頁/共53頁腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結節(jié)GGN或實體性結節(jié)低細胞周期刺激乳頭狀TTF-1+(90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結節(jié)低細胞周期刺激高EGFRAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第47頁/共53頁腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路腺泡樣TTF-1+/-KRAS突變在吸煙者20%EGFR突變不吸煙者<10%EGFR擴增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突變：40%實體性結節(jié)低EGFR低血管新生微小乳頭狀K