淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血癥

(Lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstrommacroglobulinemia)淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第1頁LPL定義是一個(gè)由小B細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，不表示CD5，大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥，同時(shí)應(yīng)排除其它淋巴瘤漿細(xì)胞樣/漿細(xì)胞變異型。如LPL伴有骨髓受累及任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病，則診療為WM。

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第2頁流行病學(xué)罕見，最近研究顯示占結(jié)內(nèi)淋巴瘤1.5%發(fā)病年紀(jì)較大，中位年紀(jì)63歲男性稍多（53%）可能病因：肝炎病毒C等淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第3頁累及部位骨髓、淋巴結(jié)、脾、外周血結(jié)外侵潤：如肺、胃腸道和皮膚淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第4頁臨床特點(diǎn)血清單克隆免疫球蛋白IgM(>3mg/dl)，無血清M成份病例，腫瘤細(xì)胞只產(chǎn)生但不分泌免疫球蛋白。高粘滯血癥：10-30%，紅細(xì)胞成緡錢狀，視力降低視覺敏度，增加腦血管病發(fā)生危險(xiǎn)性。冷球血癥神經(jīng)性疾病：10%，原因可能為IgM與髓鞘抗原反應(yīng)，冷球蛋白血癥或免疫球蛋白沉積腹瀉：IgM沉積在胃腸道凝血性疾?。篒gM結(jié)合到凝血因子、血小板和纖維素上。IgM也能夠出現(xiàn)在除LPL其它疾病，如脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、慢淋、結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。故Waldenstrom巨球蛋白血癥與LPL不是同義詞。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第5頁淋巴結(jié)淋巴結(jié)LPL生長方式是彌漫，沒有假濾泡，它在濾泡間生長，擠壓淋巴竇。腫瘤細(xì)胞是小淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（有豐富嗜堿性胞質(zhì)，但核呈淋巴細(xì)胞樣）和漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞可有核內(nèi)包涵體（Dutcher小體）。LPL可轉(zhuǎn)化成彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第6頁骨髓和外周血骨髓：腫瘤性淋巴樣細(xì)胞呈結(jié)節(jié)樣或彌漫性間質(zhì)浸潤。外周血：也可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，但血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于CLL。血涂片中可見小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞混合。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第7頁WM患者冷球蛋白血癥淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第8頁免疫表型腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞胞質(zhì)中有Ig，通常是IgM(有時(shí)是IgG型，極少是IgA)，IgD(-)。腫瘤細(xì)胞表示B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19,CD20,CD22,CD79a。CD5,CD10,CD23（-），CD43（+）/（-），CD38（+）。注：CD5（-）和胞質(zhì)中強(qiáng)表示Ig有利于與CLL判別。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第9頁遺傳學(xué)Ig重鏈和輕鏈重排，V區(qū)有自發(fā)突變t（9；14）（p13；q32）PAX-5基因重排淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第10頁細(xì)胞起源受刺激后向漿細(xì)胞分化外周B細(xì)胞，可能與參加首次免疫反應(yīng)細(xì)胞相關(guān)或與生發(fā)中心后經(jīng)歷體細(xì)胞突變并能產(chǎn)生免疫球蛋白細(xì)胞相關(guān)。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第11頁診療標(biāo)準(zhǔn)（WHO)LPL小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞腫瘤經(jīng)常骨髓受累，一些時(shí)候淋巴結(jié)和脾受累不符合其它任何可能含有漿樣細(xì)胞分化小B細(xì)胞淋巴系統(tǒng)腫瘤WMLPL伴有骨髓受累及任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第12頁診療標(biāo)準(zhǔn)（WM國際工作組）任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞骨髓侵潤彌漫、間質(zhì)或結(jié)節(jié)狀骨髓侵潤C(jī)D19+、CD20+、sIgM+；CD5、CD10、CD23能夠在部分WM患者中表示，而不能排斥診療。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第13頁判別診療小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞性(SLL/CLL)：瘤細(xì)胞以小淋巴細(xì)胞為主，可見“免疫母細(xì)胞”，多數(shù)有假濾泡增生中心形成，瘤細(xì)胞表示表面免疫球蛋白，呈CD5(+),CD23(+),ZAP-70在未突變病例中陽性。套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)：90%病例免疫表型呈CD5(+),CD23(-),t(11;14)(q13;q32)和cyclinD1過表示支持MCL診療。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第14頁判別診療濾泡性淋巴瘤：免疫表型呈CD10(+)，BCL-6(+)，t(14;18)(q32;q21)或BCL-2基因重排有利于診療。漿細(xì)胞性骨髓瘤：由大量含有顯著核仁不經(jīng)典漿細(xì)胞組成。溶骨性損害、腎衰竭、IgG或IgA常見。免疫表型呈CD138(+)，CD19(-)，CD20(-)。通常出現(xiàn)13q缺失和14q32（包含免疫球蛋白重鏈基因位點(diǎn)）易位。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第15頁預(yù)后臨床病程惰性，中為生存時(shí)間5年。預(yù)后較差原因：年老、周圍血細(xì)胞降低、神經(jīng)病變和體重減輕。有癥狀患者普通用烷基化藥品和潑尼松龍或嘌呤核苷類衍生物治療。血漿置換能夠治療IgM相關(guān)并發(fā)癥。LPL不能被治愈，少數(shù)可轉(zhuǎn)化成DLBCL.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第16頁淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第17頁治療適應(yīng)癥：出現(xiàn)免疫球蛋白不良效應(yīng)臨床表現(xiàn)開始治療如：高粘滯綜合癥hyperviscosity神經(jīng)病變neuropathy器官巨大癥organomegaly淀粉樣變性病amyloidosis；冷球蛋白血癥cryoglobulinemia冷凝集素疾病coldagglutinindisease與疾病相關(guān)血細(xì)胞降低cytopeniasassociatedwithdisease;bulkyadenopathy淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第18頁治療烷化劑：苯丁酸氮芥（瘤可寧）單用或聯(lián)合強(qiáng)松龍一直是治療LPL/WM一線方案。依據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)率大約60%，中位生存時(shí)間大約60個(gè)月。最近研究表明瘤可寧每日給藥與間隔6周用藥1周，有效率無差異。適當(dāng)治療連續(xù)時(shí)間尚不清楚。環(huán)磷酰胺單獨(dú)或聯(lián)適用藥也有效,但缺乏與瘤可寧對比資料。嘌呤類似物：氟達(dá)拉濱作為最初治療反應(yīng)率為38%-100%。在一個(gè)單中心II期研究中，應(yīng)用氟達(dá)拉濱四面期化療有效患者，繼續(xù)接收四面期化療可取得38%總反應(yīng)率(ORR)和3%完全緩解率。應(yīng)用氟達(dá)拉濱緩解>1年患者，病情進(jìn)展時(shí)再應(yīng)用依然有效。在一些小規(guī)模應(yīng)用克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）研究中,大多數(shù)患者接收了2－4療程，治療反應(yīng)率為55%－100%。應(yīng)用克拉屈濱后,反應(yīng)可發(fā)生在治療開始后1個(gè)月，然而在接收4－8周期氟達(dá)拉濱治療182例患者中17%延遲至6個(gè)月以上。嘌呤類似物和烷化劑含有協(xié)同作用，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺可取得較高治療反應(yīng)率。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第19頁治療單克隆抗體：抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)治療LPL/WM反應(yīng)率為20%-50%。對于先前未治療患者,中位反應(yīng)時(shí)間較長。大約30%患者用美羅華初始治療后很快血清IgM會瞬間升高,可能連續(xù)4個(gè)月,機(jī)制還未明了,但這并不影響治療,多數(shù)患者12周以后血清IgM將會降到基礎(chǔ)水平。美羅華聯(lián)合CHOP方案對于部分難治或復(fù)發(fā)WM患者有效。血漿置換：血漿置換是指采取等量平衡鹽、低分子右旋糖酐液、20%白蛋白作替換液進(jìn)行置換，對快速降低高粘滯綜合癥患者循環(huán)IgM水平非常有效。不過它作用是短暫，應(yīng)該配合系統(tǒng)化療來殺傷惡性增殖淋巴樣漿細(xì)胞,以抑制單克隆IgM生成。對于耐藥患者可作為長久治療。淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤第20頁其它治療：沙立度胺在免疫調(diào)整、血管生成抑制、改變黏附分子表示等方面含有各種作用。在LPL/WM少部分患者，單獨(dú)應(yīng)用沙立度胺可取得大約25%反應(yīng)率。但大多患者可出現(xiàn)便秘、乏力、周圍神經(jīng)病等副反應(yīng)。干擾素對未治療或預(yù)治療患者給藥6個(gè)月可取得50%反應(yīng)率，中位反應(yīng)時(shí)間為27個(gè)月。蛋白酶抑制劑硼替佐咪(bortezomib)對難治性和復(fù)發(fā)骨髓瘤很有效。硼替佐咪臨床相關(guān)劑量可致使WM-WSU細(xì)胞系(Wayre州立大學(xué)創(chuàng)建)及主要一些腫瘤細(xì)胞死亡,臨床證據(jù)表明它可用于對核苷類似物和美羅華治療無效患者。放射免疫療法131I托西莫單抗淋巴漿細(xì)胞