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淋巴漿細胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血癥

(Lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstrommacroglobulinemia)淋巴漿細胞淋巴瘤第1頁LPL定義是一個由小B細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成腫瘤,通常累及骨髓、淋巴結和脾,不表示CD5,大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥,同時應排除其它淋巴瘤漿細胞樣/漿細胞變異型。如LPL伴有骨髓受累及任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病,則診療為WM。

淋巴漿細胞淋巴瘤第2頁流行病學罕見,最近研究顯示占結內淋巴瘤1.5%發(fā)病年紀較大,中位年紀63歲男性稍多(53%)可能病因:肝炎病毒C等淋巴漿細胞淋巴瘤第3頁累及部位骨髓、淋巴結、脾、外周血結外侵潤:如肺、胃腸道和皮膚淋巴漿細胞淋巴瘤第4頁臨床特點血清單克隆免疫球蛋白IgM(>3mg/dl),無血清M成份病例,腫瘤細胞只產生但不分泌免疫球蛋白。高粘滯血癥:10-30%,紅細胞成緡錢狀,視力降低視覺敏度,增加腦血管病發(fā)生危險性。冷球血癥神經性疾?。?0%,原因可能為IgM與髓鞘抗原反應,冷球蛋白血癥或免疫球蛋白沉積腹瀉:IgM沉積在胃腸道凝血性疾?。篒gM結合到凝血因子、血小板和纖維素上。IgM也能夠出現(xiàn)在除LPL其它疾病,如脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、慢淋、結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。故Waldenstrom巨球蛋白血癥與LPL不是同義詞。淋巴漿細胞淋巴瘤第5頁淋巴結淋巴結LPL生長方式是彌漫,沒有假濾泡,它在濾泡間生長,擠壓淋巴竇。腫瘤細胞是小淋巴細胞,漿細胞樣淋巴細胞(有豐富嗜堿性胞質,但核呈淋巴細胞樣)和漿細胞。這些漿細胞可有核內包涵體(Dutcher小體)。LPL可轉化成彌漫大B細胞淋巴瘤。淋巴漿細胞淋巴瘤第6頁骨髓和外周血骨髓:腫瘤性淋巴樣細胞呈結節(jié)樣或彌漫性間質浸潤。外周血:也可出現(xiàn)腫瘤細胞,但血中白細胞計數(shù)低于CLL。血涂片中可見小淋巴細胞、漿細胞和漿細胞樣淋巴細胞混合。淋巴漿細胞淋巴瘤第7頁WM患者冷球蛋白血癥淋巴漿細胞淋巴瘤第8頁免疫表型腫瘤細胞表面和一些細胞胞質中有Ig,通常是IgM(有時是IgG型,極少是IgA),IgD(-)。腫瘤細胞表示B細胞相關抗原CD19,CD20,CD22,CD79a。CD5,CD10,CD23(-),CD43(+)/(-),CD38(+)。注:CD5(-)和胞質中強表示Ig有利于與CLL判別。淋巴漿細胞淋巴瘤第9頁遺傳學Ig重鏈和輕鏈重排,V區(qū)有自發(fā)突變t(9;14)(p13;q32)PAX-5基因重排淋巴漿細胞淋巴瘤第10頁細胞起源受刺激后向漿細胞分化外周B細胞,可能與參加首次免疫反應細胞相關或與生發(fā)中心后經歷體細胞突變并能產生免疫球蛋白細胞相關。淋巴漿細胞淋巴瘤第11頁診療標準(WHO)LPL小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞腫瘤經常骨髓受累,一些時候淋巴結和脾受累不符合其它任何可能含有漿樣細胞分化小B細胞淋巴系統(tǒng)腫瘤WMLPL伴有骨髓受累及任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病

淋巴漿細胞淋巴瘤第12頁診療標準(WM國際工作組)任何濃度IgM單克隆丙種球蛋白病小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞骨髓侵潤彌漫、間質或結節(jié)狀骨髓侵潤CD19+、CD20+、sIgM+;CD5、CD10、CD23能夠在部分WM患者中表示,而不能排斥診療。淋巴漿細胞淋巴瘤第13頁判別診療小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性(SLL/CLL):瘤細胞以小淋巴細胞為主,可見“免疫母細胞”,多數(shù)有假濾泡增生中心形成,瘤細胞表示表面免疫球蛋白,呈CD5(+),CD23(+),ZAP-70在未突變病例中陽性。套細胞淋巴瘤(MCL):90%病例免疫表型呈CD5(+),CD23(-),t(11;14)(q13;q32)和cyclinD1過表示支持MCL診療。淋巴漿細胞淋巴瘤第14頁判別診療濾泡性淋巴瘤:免疫表型呈CD10(+),BCL-6(+),t(14;18)(q32;q21)或BCL-2基因重排有利于診療。漿細胞性骨髓瘤:由大量含有顯著核仁不經典漿細胞組成。溶骨性損害、腎衰竭、IgG或IgA常見。免疫表型呈CD138(+),CD19(-),CD20(-)。通常出現(xiàn)13q缺失和14q32(包含免疫球蛋白重鏈基因位點)易位。淋巴漿細胞淋巴瘤第15頁預后臨床病程惰性,中為生存時間5年。預后較差原因:年老、周圍血細胞降低、神經病變和體重減輕。有癥狀患者普通用烷基化藥品和潑尼松龍或嘌呤核苷類衍生物治療。血漿置換能夠治療IgM相關并發(fā)癥。LPL不能被治愈,少數(shù)可轉化成DLBCL.淋巴漿細胞淋巴瘤第16頁淋巴漿細胞淋巴瘤第17頁治療適應癥:出現(xiàn)免疫球蛋白不良效應臨床表現(xiàn)開始治療如:高粘滯綜合癥hyperviscosity神經病變neuropathy器官巨大癥organomegaly淀粉樣變性病amyloidosis;冷球蛋白血癥cryoglobulinemia冷凝集素疾病coldagglutinindisease與疾病相關血細胞降低cytopeniasassociatedwithdisease;bulkyadenopathy淋巴漿細胞淋巴瘤第18頁治療烷化劑:苯丁酸氮芥(瘤可寧)單用或聯(lián)合強松龍一直是治療LPL/WM一線方案。依據療效標準反應率大約60%,中位生存時間大約60個月。最近研究表明瘤可寧每日給藥與間隔6周用藥1周,有效率無差異。適當治療連續(xù)時間尚不清楚。環(huán)磷酰胺單獨或聯(lián)適用藥也有效,但缺乏與瘤可寧對比資料。嘌呤類似物:氟達拉濱作為最初治療反應率為38%-100%。在一個單中心II期研究中,應用氟達拉濱四面期化療有效患者,繼續(xù)接收四面期化療可取得38%總反應率(ORR)和3%完全緩解率。應用氟達拉濱緩解>1年患者,病情進展時再應用依然有效。在一些小規(guī)模應用克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷)研究中,大多數(shù)患者接收了2-4療程,治療反應率為55%-100%。應用克拉屈濱后,反應可發(fā)生在治療開始后1個月,然而在接收4-8周期氟達拉濱治療182例患者中17%延遲至6個月以上。嘌呤類似物和烷化劑含有協(xié)同作用,氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺可取得較高治療反應率。淋巴漿細胞淋巴瘤第19頁治療單克隆抗體:抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)治療LPL/WM反應率為20%-50%。對于先前未治療患者,中位反應時間較長。大約30%患者用美羅華初始治療后很快血清IgM會瞬間升高,可能連續(xù)4個月,機制還未明了,但這并不影響治療,多數(shù)患者12周以后血清IgM將會降到基礎水平。美羅華聯(lián)合CHOP方案對于部分難治或復發(fā)WM患者有效。血漿置換:血漿置換是指采取等量平衡鹽、低分子右旋糖酐液、20%白蛋白作替換液進行置換,對快速降低高粘滯綜合癥患者循環(huán)IgM水平非常有效。不過它作用是短暫,應該配合系統(tǒng)化療來殺傷惡性增殖淋巴樣漿細胞,以抑制單克隆IgM生成。對于耐藥患者可作為長久治療。淋巴漿細胞淋巴瘤第20頁其它治療:沙立度胺在免疫調整、血管生成抑制、改變黏附分子表示等方面含有各種作用。在LPL/WM少部分患者,單獨應用沙立度胺可取得大約25%反應率。但大多患者可出現(xiàn)便秘、乏力、周圍神經病等副反應。干擾素對未治療或預治療患者給藥6個月可取得50%反應率,中位反應時間為27個月。蛋白酶抑制劑硼替佐咪(bortezomib)對難治性和復發(fā)骨髓瘤很有效。硼替佐咪臨床相關劑量可致使WM-WSU細胞系(Wayre州立大學創(chuàng)建)及主要一些腫瘤細胞死亡,臨床證據表明它可用于對核苷類似物和美羅華治療無效患者。放射免疫療法131I托西莫單抗淋巴漿細胞

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