抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座專家講座

抗病毒藥

AntivirusDrugs1抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第1頁(yè)抗病毒藥治療流感病毒藥品治療皰疹病毒藥品治療艾滋病抗HIV藥治療肝炎病毒藥品內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒2抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第2頁(yè)病毒包含DNA及RNA病毒病毒侵入人體過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供遺傳信息進(jìn)行病毒核酸與蛋白質(zhì)生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。病毒及其復(fù)制繁殖3抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第3頁(yè)病毒侵入人體過程合成病毒核酸\蛋白質(zhì)病毒顆粒裝配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脫殼(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)4抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第4頁(yè)一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺金剛乙胺奧司他韋扎那米韋抑制核苷酸合成阻斷M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA釋放選擇性NA結(jié)合抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散神經(jīng)氨酸酶血凝素5抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第5頁(yè)可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA釋放，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，也可改變血凝素構(gòu)型而抑制病毒裝配。主要抑制甲型流感病毒。金剛乙胺抗甲型流感病毒作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣?？诜孜?，體內(nèi)分布廣，鼻部分泌物及唾液中藥品濃度靠近血藥濃度，原形從尿中排泄金剛烷胺和金剛乙胺6抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第6頁(yè)主要用于預(yù)防和治療甲型流感病毒感染，對(duì)乙型病毒感染無效。必須在發(fā)病后24-48小時(shí)內(nèi)服用，不然無效。不良反應(yīng)包含擔(dān)心、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。停藥后消失。動(dòng)物試驗(yàn)有致畸作用。7抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第7頁(yè)藥品或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散。經(jīng)過抑制病毒從被感染細(xì)胞中釋放，從而降低甲型或乙型流感病毒傳輸。預(yù)防和治療病毒性流感。最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。奧司米韋（oseltamivir）

扎那米韋（zanamivir）8抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第8頁(yè)利巴韋林是一個(gè)人工合成鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對(duì)各種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以各種機(jī)制抑制病毒核苷酸合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。利巴韋林（ribavirin）9抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第9頁(yè)二、治療皰疹病毒藥品

人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為含有包膜DNA病毒。10抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第10頁(yè)人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為含有包膜DNA病毒。單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1andHSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)主要引發(fā)皮膚黏膜感染，包含口腔和眼角膜潰瘍等病損。巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、皰疹病毒6型和7型，主要引發(fā)全身性潛伏感染。EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)可引發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥。皰疹病毒8型(HHV-8)與艾滋病卡波西瘤相關(guān)。11抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第11頁(yè)碘苷又名皰疹凈，為碘化胸苷嘧啶衍生物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒生長(zhǎng)。本品全身應(yīng)用毒性大（嚴(yán)重骨髓抑制、致畸胎、致突變、肝臟毒性），臨床僅限于局部用藥，治療眼部（皰疹性角膜炎）或皮膚皰疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)12抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第12頁(yè)

核苷類抗DNA病毒藥品，是當(dāng)前慣用單純皰疹病毒藥品，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機(jī)制是被病毒編碼特異性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，與DNA末端連結(jié)，阻斷病毒DNA合成。與HSV胸苷激酶有高度親和力，對(duì)病毒復(fù)制有高度選擇性抑制，對(duì)宿主細(xì)胞影響較少。阿昔洛韋（acyclovir）13抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第13頁(yè)

口服吸收差，易透過生物膜，尤其易透入眼內(nèi)。。為單純皰疹病毒感染首選藥，在免疫缺點(diǎn)和免疫抑制患者，可預(yù)防HSV、水痘、帶狀皰疹病毒感染；與干擾素聯(lián)適用于乙型肝炎。不良反應(yīng)較少，局部應(yīng)用可引發(fā)輕微疼痛。靜脈滴注漏出血管可造成局部炎癥或潰瘍。腎功效減退患者慎用。14抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第14頁(yè)伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可快速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后5倍?？共《净钚浴⒆饔脵C(jī)制及耐藥性與阿昔洛韋相同?？芍委熢l(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋(valacyclovir)15抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第15頁(yè)更昔洛韋對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相同，但對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋100倍?？诜锢枚葍H為6%-9%,多靜脈給藥骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。防治免疫缺點(diǎn)和免疫抑制患者CMV視網(wǎng)膜炎。更昔洛韋(ganciclovir)

16抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第16頁(yè)阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷與dATP競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶病毒DNA合成受阻對(duì)HSV聚合酶抑制作用大于對(duì)細(xì)胞DNA聚合酶抑制作用水溶性差，形成阿糖腺苷單磷酸后用于靜脈及肌肉注射。17抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第17頁(yè)廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染治療用于HSV引發(fā)腦炎、新生兒HSV感染及免疫缺點(diǎn)患者水痘和帶狀皰疹病毒感染，但不如阿昔洛韋安全有效，局部用于HSV角膜炎不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；劑量相關(guān)胃腸道反應(yīng)等；動(dòng)物致畸致突變，孕婦嬰兒禁用。18抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第18頁(yè)當(dāng)前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷類(NRTIs)非核苷類(NNRTIs)3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(proteaseinhibitors，PIs)三、抗HIV藥3241519抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第19頁(yè)（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包含膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。馬拉韋羅西夫韋肽恩夫韋地20抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第20頁(yè)恩夫韋地（enfuvrtide）

能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細(xì)胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞而阻止感染?！九R床應(yīng)用】用于人類免疫缺點(diǎn)病毒（HIV）感染，

推薦用于搶救治療。【不良反應(yīng)】可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲

乏，也可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng)

患者高達(dá)98%21抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第21頁(yè)西夫韋肽（sifuvirtide）中國(guó)研制抑制HIV膜蛋白gp41入胞抑制藥，西夫韋肽和恩夫韋地含有相同藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，并含有低耐藥性和低毒副作用特點(diǎn)，是一個(gè)值得關(guān)注國(guó)產(chǎn)抗HIV新藥品。西夫韋肽年取得美國(guó)專利授權(quán)，按研究進(jìn)度，預(yù)期可望在年在中國(guó)上市。22抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第22頁(yè)馬拉韋羅（maraviroc）【作用機(jī)制】阻斷HIV-1gp120與T細(xì)胞CCR5受體結(jié)合，阻止病毒膜與細(xì)胞膜融合，使病毒不能進(jìn)入CD4細(xì)胞，預(yù)防感染?！九R床應(yīng)用】馬拉韋羅作為抗HIV-1聯(lián)合化療搭配藥品之一，適合用于對(duì)其它抗HIV藥品耐受，而且是以CCR5作為入侵靶細(xì)胞輔助受體病毒株感染?！静涣挤磻?yīng)】常見副作用有咳嗽、發(fā)燒、上呼吸道感染，腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功效異常。23抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第23頁(yè)（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥24抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第24頁(yè)NNRTI類包含地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感染孕婦到胎兒子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)新生兒HIV感染。但從不單獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，因單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HW可快速產(chǎn)生耐藥性。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

25抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第25頁(yè)NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者藥品，包含嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

26抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第26頁(yè)

ZDV是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療艾滋病藥品。模擬天然二脫氧核苷底物，進(jìn)入細(xì)胞后被磷酸化為三磷酸鹽，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，作用于HIV復(fù)制早期，抑制病毒DNA合成并終止DNA鏈延伸?？诜湛?，親脂性高，能穿透血腦屏障。齊多夫定（ZDV）

27抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第27頁(yè)

治療HIV感染首選藥，用于艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥候群，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，降低死亡率及機(jī)會(huì)性感染。不良反應(yīng)多。引發(fā)骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞降低；還有一定骨骼肌和心肌毒性。28抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第28頁(yè)是第三個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有反抗HIV-I和HIV-2活性,競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA延伸。用于對(duì)齊多夫定無效艾滋病病人治療?；蚺c齊多夫定適用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一個(gè)療效都好且不增加副作用。扎西他濱29抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第29頁(yè)

為脫氧胸苷衍生物，對(duì)HIV-1和HIV-2都有抗病毒活性。與其它抗病毒藥品聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳患者。司他夫定30抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第30頁(yè)

是一個(gè)胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺點(diǎn)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷代謝。用于艾滋病治療。常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀普通較輕并可自行緩解。拉米夫定

31抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第31頁(yè)能抑制HIV復(fù)制。其作用機(jī)制與ZDV相同。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。與其它抗病毒藥品聯(lián)合使用，用于HIV-1感染治療。嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其它毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。去羥肌苷

32抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第32頁(yè)

（三）HIV整合酶抑制藥HIV整合酶作用：HIV病毒入侵宿主細(xì)胞后，首先將兩條RNA鏈（自帶）逆轉(zhuǎn)錄為兩條互補(bǔ)DNA鏈（HIV病毒為RNA病毒），然后該酶才會(huì)發(fā)生作用。該酶與DNA連接酶作用類似，能夠使病毒DNA與宿主細(xì)胞DNA分子之間脫水縮合，從而連接成為一體，為下一步轉(zhuǎn)錄和翻譯，即復(fù)制病毒自己做好準(zhǔn)備。33抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第33頁(yè)

雷特格韋（raltegravir）

抑制HIV整合酶為HIV病毒復(fù)制關(guān)鍵酶，抑制整合酶催化活性，預(yù)防未整合單鏈HIV-DNA共價(jià)插入宿主細(xì)胞基因內(nèi)，阻止前病毒產(chǎn)生，從而抑制病毒復(fù)制。

適用于對(duì)其它抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性成年患者，必須與其它HIV敏感藥品聯(lián)合應(yīng)用。

可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲憊、頭痛和皮膚瘙癢，也有報(bào)道便秘、氣脹、出汗和發(fā)燒。34抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第34頁(yè)（四）蛋白酶抑制劑(PIs)

HIV蛋白酶主要作用：是將gag和gag-pol基因產(chǎn)物裂解成病毒成熟所需要結(jié)構(gòu)蛋白(基質(zhì)、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶)。即使在體內(nèi)抑制這種酶活性，其子代病毒仍會(huì)產(chǎn)生，但卻是不成熟和不具傳染性。所以抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒深入感染。35抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第35頁(yè)利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安譜那韋(amprenavir)

36抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第36頁(yè)對(duì)HIV-1和HIV-2天門冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制HIV蛋白酶以致該酶不能加工多聚蛋白，從而不能產(chǎn)生形態(tài)成熟HIV顆粒。因?yàn)樵擃w粒仍處于不成熟階段，故HIV細(xì)胞之間蔓延減緩。據(jù)此阻止發(fā)生新感染病灶，并延緩疾病進(jìn)展?？诜蘸?，它能拮抗全部HIV試驗(yàn)病毒株，同時(shí)含有抗齊多夫定敏感株或耐藥病毒株作用。利托那韋

37抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第37頁(yè)用于與抗逆病毒核苷類似物聯(lián)適用于治療HIV-1感染晚期或進(jìn)展性免疫缺點(diǎn)患者。本品對(duì)HIV蛋白酶有選擇性親和作用，其抗人天門冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其它毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。38抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第38頁(yè)（五）抗HIV復(fù)方制劑

治療HIV經(jīng)常長(zhǎng)久聯(lián)適用藥，復(fù)方制劑可每次一片，用藥1～2次/天，給藥方便，病人依從性好。當(dāng)前復(fù)方制劑藥品：可比韋（拉米夫定/齊多夫定）克拉曲拉（洛匹那韋/利托那韋）依帕徐康（阿巴卡韋/拉米夫定）三協(xié)唯（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定）曲凡達(dá)（恩曲他濱/替諾福韋/）阿曲派拉（恩曲他濱/替諾福韋/依非韋倫）39抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第39頁(yè)四、抗肝炎病毒藥品

40抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第40頁(yè)1.WHO.HepatitisB..2.CusterB.etal.JClinGastroenterol.;38(10suppl):S158.3.WHO/WPROdata.HBsAgPrevalence(%)1<8: High2–8: Intermediate<2: LowHepatitisBVirus

41抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第41頁(yè)Slide54millionHBsAg+HIVHBV350-400million35-40million3.5-4millionHepatitisBVirus

OverlappingHIVandHBVEpidemics42抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第42頁(yè)HBVDiseaseProgressionChronicInfectionCirrhosisDeathLiver

FailureLiverCancer(HCC)LiverTransplantationHepatitisBVirus

43抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第43頁(yè)P(yáng)oorSurvivalinHBV-RelatedCirrhosis1.WeissbergJI,etal.AnnInternMed.1984;101:613.2.DeJonghFE,etal.Gastroenterology.1992;103:1630.13245020406010080Cirrhosis1

(n=130)DecompensatedCirrhosis2(n=21)14%55%PatientsSurviving(%)Years0HepatitisBVirus

44抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第44頁(yè)45抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第45頁(yè)干擾素

是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或受刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生一類抗病毒糖蛋白物質(zhì)。干擾素有三種（，，），分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)前使用基因工程制得干擾素作為治療藥品。干擾素是美國(guó)食品與藥品管理局同意第一個(gè)抗肝炎病毒藥品，干擾素是國(guó)際公認(rèn)治療慢性肝炎抗病毒藥。

46抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第46頁(yè)干擾素是含有廣譜抗病毒活性藥品。干擾素進(jìn)入人體后，能夠激活細(xì)胞干擾素基因，主要編碼合成三種抗病毒蛋白：（1）2’5’寡腺苷酸合成酶，以激活細(xì)胞內(nèi)核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）2’5’磷酸二酯酶，能夠除去運(yùn)載核糖核酸末端，從而抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯過程。（3）蛋白激酶，能夠使得蛋白轉(zhuǎn)譯起始因子a亞單位磷酸化，從而抑制蛋白質(zhì)合成。47抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第47頁(yè)乙型肝炎患者免疫功效低下或免疫功效耐受，患者本身免疫功效不能有效去除乙肝病毒，造成病毒在機(jī)體內(nèi)不停繁殖。假如病毒在體內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，沒有連續(xù)復(fù)制，不過乙肝病毒依然會(huì)不停損傷肝臟。干擾素能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功效，加強(qiáng)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞核輔助性T細(xì)胞作用，能夠間接抗病毒。48抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第48頁(yè)P(yáng)EG化干擾素

PEG化是重組蛋白藥品修飾主要伎倆和趨勢(shì)，分為單一PEG化和多點(diǎn)PEG化，經(jīng)過降低血漿去除率和降解率以及受體介導(dǎo)攝入而到達(dá)長(zhǎng)期有效目標(biāo)，同時(shí)屏蔽抗原表位提升藥品安全性。49抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第49頁(yè)

*P<0.00101020304050608028%69%*70EndoftreatmentSustained39%*19%IFNa-2a6/3MIUPEGASYS?180μg

Response

(%)StandardInterferonvs.PegylatedInterferon*

Intent-to-treatpopulation50抗病毒藥醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第50頁(yè)%ofPatients01020304050