重癥感染的抗感染治療策略課程

抗微生物藥品耐藥時代

重癥感染抗感染治療策略中國醫(yī)科大學從屬第一醫(yī)院感染性疾病科Chenbaiyi63@163.com重癥感染的抗感染治療策略課程第1頁重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染病原學－以醫(yī)院感染為例

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥品選擇啟示重癥感染抗感染治療策略

抗微生物藥品耐藥時代

重癥感染抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略課程第2頁SepsisSIRSplusDocumentedInfection重癥感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992重癥感染的抗感染治療策略課程第3頁MortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:Organfailure重癥感染的抗感染治療策略課程第4頁臨床決議臨床決策證據病人資料基礎、臨床、流行病學研究隨機對照研究（RCT）

系統(tǒng)綜述知識病人/醫(yī)生原因文化信仰個人價值經驗文化程度外部要求和限制政策法律社會標準時間醫(yī)藥費報銷指南倫理道德重癥感染的抗感染治療策略課程第5頁重癥感染宿主原因－Hostfactor免疫缺點高齡疾病治療臨床疾?。腥舅屡R床綜合征中樞神經系統(tǒng)－CNS醫(yī)院取得性肺炎－HAP呼吸機相關肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血癥－Bacteremia肺炎－pneumonia原發(fā)性或不明原因－Primaryorunknown嚴重軟組織感染－Severesofttissue重癥感染的抗感染治療策略課程第6頁重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirulencepathogens金黃色葡萄球菌－S.aureus銅綠假單孢菌－P.aeruginosa化膿性鏈球菌－S.pyogenes醫(yī)院取得性感染－Nosocomialinfections病人原因－Patientfactors免疫缺點－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原體原因－Pathogenfactors高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重癥感染的抗感染治療策略課程第7頁

醫(yī)院感染定義

廣義定義：任何人員在醫(yī)院活動期間遭受病原體侵襲而引發(fā)任何診療明確感染或疾病狹義定義：住院病人在住院期間遭受病原體侵襲而引發(fā)任何診療明確感染或疾病

重癥感染的抗感染治療策略課程第8頁醫(yī)院感染定義－WHO住院病人陪診人員醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護理工作

被感染而引發(fā)任何臨床顯示癥狀微生物性疾病,不論受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀.重癥感染的抗感染治療策略課程第9頁醫(yī)院感染定義－CDC住院病人發(fā)生感染,而在其入院時還未發(fā)生此感染也未處于此感染潛伏期.對潛伏期不明感染,凡發(fā)生于入院后者皆可列為醫(yī)院感染.若入院時已發(fā)生感染直接與上次住院相關亦列為醫(yī)院感染.重癥感染的抗感染治療策略課程第10頁醫(yī)院感染定義－中國凡是住院病人和醫(yī)院職員因在醫(yī)院期間遭感染而引發(fā)任何顯示癥狀疾病,不論受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀,均應稱為醫(yī)院感染.“住院病人和醫(yī)院職員在醫(yī)院里受到感染并出現(xiàn)癥狀者”重癥感染的抗感染治療策略課程第11頁醫(yī)院感染分類病原體起源內源性感染

外源性感染

感染部位

呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)心血管系統(tǒng)、皮膚軟組織、手術切口、血流微生物種類

重癥感染的抗感染治療策略課程第12頁病人遭受其本身固有細菌侵襲而發(fā)生感染，病原體來自病人體表及體內，多數為人體正常定植菌。即所謂條件致病菌造成感染。寄生部位改變菌群失調醫(yī)院感染－內源性醫(yī)院感染重癥感染的抗感染治療策略課程第13頁

醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染

也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內非本人本身存在病原體侵襲而發(fā)生感染。包含病人到病人，醫(yī)務人員到病人直接感染以及經過物品對病人間接感染。

重癥感染的抗感染治療策略課程第14頁HAZARDSINTHEICUWeinsteinRA.AmJMed1991;91(suppl3B):180S重癥感染的抗感染治療策略課程第15頁院內感染特征耐藥菌感染為主條件致病菌為主伴基礎疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺點、老年等大多與醫(yī)療相關：手術、ICU、抗生素治療困難、病死率高醫(yī)院感染并不等同于重癥感染重癥感染的抗感染治療策略課程第16頁重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染病原學－以醫(yī)院感染為例

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥品選擇啟示重癥感染抗感染治療策略

抗微生物藥品耐藥時代

重癥感染抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略課程第17頁MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed;348:1546-54重癥感染的抗感染治療策略課程第18頁重癥感染的抗感染治療策略課程第19頁PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究設計:點發(fā)生率17國家,1447個ICU,10,038病人醫(yī)院感染4,501病人發(fā)生醫(yī)院取得性感染(44.8%)

肺炎: 967(46.9%)

其它下呼吸道感染: 368(17.8%)

泌尿道感染: 363(17.6%)

血流感染: 247(12.0%)Source:VincentJ-L,etal.JAMA1995;274:639-644.重癥感染的抗感染治療策略課程第20頁內科ICU醫(yī)院感染主要部位n=13,592RichardsMJ,etal.InfectControlHospEpidemiol;21:510-515重癥感染的抗感染治療策略課程第21頁EMERGINGPATHOGENS8百萬額外住院日88,000死亡45億$費用70%是因為最少對一個抗感染藥品耐藥微生物所致Martone,etal(1992).In:HospitalInfections,3rdEdition(BennettandBrachman,Eds.):577-96重癥感染的抗感染治療策略課程第22頁美國醫(yī)院感染常見菌群組成改變重癥感染的抗感染治療策略課程第23頁22.9%66.4%綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其它內感染致病菌分布百分比院張永信，顧建傳等，醫(yī)院內感染兩年前瞻性調查，中華醫(yī)學雜志1991年第71卷第5期重癥感染的抗感染治療策略課程第24頁院內感染革蘭陰性菌分布*汪復，朱德妹等，,3*王輝，陳民鈞等，,3重癥感染的抗感染治療策略課程第25頁可分析菌數=9890/10575(93%)菌名

94 95 96 98 99 00 01 all綠膿桿菌 142 258 329 305 282 362 363 2041大腸桿菌 101 158 300 319 260 356 302 1796克雷伯菌屬 81 203 177 291 257 312 258 1579不動桿菌屬 92 147 164 204 205 224 268 1304腸桿菌屬 60 136 119 234 236 206 194 1185嗜麥芽窄食單胞 15 1 97 50 33 95 106 397變形桿菌屬 27 66 38 47 45 53 26 302沙雷菌屬 13 30 41 43 19 26 31 203假單孢菌屬 6 39 74 32 35 18 9 195枸櫞酸桿菌屬 29 23 37 40 32 64 42 81黃桿菌屬 3 14 5 7 10 10 17 66洋蔥博克菌 1 1 11 13 10 14 15 65NPRS歷年參加者---32家64次重癥感染的抗感染治療策略課程第26頁最常出現(xiàn)前5位G-桿菌排名表97年98990001綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌大腸桿菌大腸桿菌大腸桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌不動桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌不動桿菌克雷伯桿菌不動桿菌不動桿菌不動桿菌陰溝桿菌腸桿菌屬重癥感染的抗感染治療策略課程第27頁NOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S.,1992-1999病原體血流感染

醫(yī)院取得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3%(1)

----

2.7%(7)Enterococcussp.13.5%(2)

1.7%(8)13.8%(3)S.aureus12.6%(3)18.1%(1)

1.6%(8)C.albicans

5.0%(4)

4.7%(5)15.8%(2)Enterobactersp.

4.9%(5)11.2%(3)

5.1%(6)P.aeruginosa

3.8%(6)17.0%(2)11.0%(4)K.pneumoniae

3.4%(7)

7.2%(4)

6.2%(5)E.Coli

2.3%(8)

4.3%(6)17.5%(1)Allothers17.2%31.5%26.3%BSI,bloodstreaminfection;CNS,coagulasenegativestaphylococci,HAP,hospitalacquiredpneumonia;UTI,urinarytractinfection重癥感染的抗感染治療策略課程第28頁

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌重癥感染的抗感染治療策略課程第29頁EvolutionofAntimicrobialResistanceinGramPositiveCocciS.aureusPenicillin[1960s]Penicillin-resistantS.aureusMethicillin[1980s]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin[1997]Vancomycin(glycopeptide)-IntermediateResistantS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus[1990s][]重癥感染的抗感染治療策略課程第30頁

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.重癥感染的抗感染治療策略課程第31頁細菌反抗菌藥品耐藥機制產生各種滅活酶相關抗菌藥品主要細菌

β－內酰胺酶β－內酰胺類GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷類GNR、葡萄球菌、腸球菌氯霉素乙酰轉移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改變

PBPs改變β－內酰胺類MRS、PRSPDNA螺旋酶改變喹諾酮類GNRRNA多聚酶改變利福平GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬合成D丙氨酸D乳萬古霉素VRE

酸酶泵出系統(tǒng)增多/強四環(huán)素/喹諾酮類GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性降低喹諾酮類GNR、

間隔縮小/biofilm重癥感染的抗感染治療策略課程第32頁結構分類功效分類名稱 起源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 絲氨酸-LamC1 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶質粒青霉素類＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 廣譜酶質粒青霉素類＋ TEM-1，2、SHV-1

頭孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超廣譜酶質粒青霉素類＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/單環(huán)

2br 耐酶抑制劑廣譜酶質粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧芐青霉素酶質粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羥芐西林BRO-1,-22e 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素＋ 頭孢菌素誘導酶Cxase2f 非金屬碳青霉烯酶染色體PC/頭孢菌素＋IMI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶質粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色體青霉素－ Zinc-LamB3 金屬酶染色體全部B內酰胺類－ IMP-1,CcrA,L-1b內酰胺酶分類及其特征重癥感染的抗感染治療策略課程第33頁ExtendedSpectrumb-Lactamases(ESBLs)質粒介導被酶抑制劑所抑制克雷伯菌屬和大腸桿菌常見全部腸桿菌科,以及其它GNR>100種以上底物親和性不一樣TEM,SHV,CTX產ESBL菌對全部青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥常規(guī)檢測時可表現(xiàn)未敏感重癥感染的抗感染治療策略課程第34頁ESBLsinChinaSENTRYdata1:大腸桿菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌 >20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3華山醫(yī)院,1000菌細菌4:51%－肺炎克雷伯菌24%－大腸桿菌多為CTX-M和TEM1BellJM,DiagMicrobiolInfectDis;1932LiCR,IntJAntimicrobagent;5213MundayCJ,IntJAntimicrobAgent;1754XiongZ.DiagMicrobiolInfDis;195重癥感染的抗感染治療策略課程第35頁染色體頭孢菌素酶特點基因阻遏子細菌DNA-內酰胺酶產生基因被暫時去抑制-內酰胺酶誘導誘導型：－內酰胺類抗生素-內酰胺酶產生基因被抑制敏感菌株暫時失活基因阻遏子重癥感染的抗感染治療策略課程第36頁染色體頭孢菌素酶特點ampD基因發(fā)生突變細菌DNA-內酰胺酶產生基因被穩(wěn)定地去抑制連續(xù)高產-內酰胺酶突變結構型:重癥感染的抗感染治療策略課程第37頁易產AmpC酶細菌腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產ESBL細菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產酸克雷伯菌其它腸桿菌科菌易產AmpC酶與ESBL細菌重癥感染的抗感染治療策略課程第38頁產AmpC酶細菌耐藥表型青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感重癥感染的抗感染治療策略課程第39頁臨床醫(yī)生怎樣區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏匯報中判定

高產AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感馬斯平

敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感重癥感染的抗感染治療策略課程第40頁

ESBL 治療標準針對ESBL特征及耐藥特點，推薦使用：碳青酶烯類抗生素

b-內酰胺類/酶抑制劑

重癥感染的抗感染治療策略課程第41頁NCCLS要求明確指出：凡是試驗室分離到產ESBLs細菌，即使體外試驗對頭孢菌素（包含四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須匯報耐藥。體外敏感頭孢菌素能否用于治療產ESBLs細菌感染？？？？？重癥感染的抗感染治療策略課程第42頁Whyshouldproducersbeconsideredresistanttoallpenicillinsandcephalosporins?接種效應－Inoculumeffect高接種量時，MIC顯著增加動物試驗研究－Animalstudies失敗:頭孢菌素>b-內酰胺酶抑制劑復合制劑>卡巴配能劑量,感染部位,接種量病人資料重癥感染的抗感染治療策略課程第43頁接種效應（Inoculumeffect）各種原因會影響藥品敏感性測試結果－接種細菌量多少試驗室中－檢測MIC時慣用濃度為105CFU/ml接種量臨床中－菌血癥患者體內病菌濃度普通為103–104

CFU/ml組織感染病菌濃度為105–107

CFU/ml

腦膜炎病菌濃度為107–108

CFU/ml。接種細菌數量多時，細菌受到藥品抑制速度和程度降低。所以，接種量大時出現(xiàn)耐藥可能性也較大當接種細菌數量增多時，抗菌藥品MIC會有改變抗菌藥品對某一細菌MIC隨細菌接種數量增加而顯著升高現(xiàn)象稱為－接種效應重癥感染的抗感染治療策略課程第44頁標準接種物（105）和大接種物（107）時抗菌藥對產ESBLs大腸埃希菌MIC（ug/ml）ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,;45(12):3548-5422>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢曲松酶菌株在細菌不一樣接種物情況下藥品MIC值（ug/ml）美羅培南1051070.030.030.030.030.030.060.030.060.030.030.030.030.030.06重癥感染的抗感染治療策略課程第45頁接種效應－啟示嚴重感染時體內菌量較多，接種物效應顯著抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產ESBL細菌即使體外敏感，體內療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對產ESBSLs細菌體內療效愈加可靠這也是為何NCCLS要求：“凡是產ESBLs細菌不論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應匯報耐藥”主要原因ESBLsORMICs??????重癥感染的抗感染治療策略課程第46頁使用頭孢吡肟治療5例(頭孢吡肟MIC值分別為2，1.5，0.5，8，8mg/L)，1例治愈(MIC值為1.5)，4例治療失敗?！绑w外敏感”頭孢菌素治療產ESBLs細菌感染失敗率重癥感染的抗感染治療策略課程第47頁AmpC治療標準對嚴重感染,首選碳青酶烯類也能夠應用四代頭孢菌素對普通感染或嚴重感染病情穩(wěn)定后改藥，依據藥敏結果選取氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星）及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素重癥感染的抗感染治療策略課程第48頁重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染病原學

－醫(yī)院感染病原體流行病學－細菌耐藥機制對藥品選擇啟示－耐藥現(xiàn)實狀況重癥感染抗感染治療策略

抗微生物藥品耐藥時代

重癥感染抗感染治療策略重癥感染的抗感染治療策略課程第49頁Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM;345:1368-73重癥感染的抗感染治療策略課程第50頁01020304050Mortality(%)StandardCollapsusEarlygoal-directedtherapyP=0.009-17%Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM;345:1368-7347%30%重癥感染的抗感染治療策略課程第51頁GaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med;344:699-709.31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM;345:1368-73重癥感染的抗感染治療策略課程第52頁重癥醫(yī)院感染抗感染治療策略藥品選擇－高活性

每一個藥品特征？伊米配能VS美羅培南？當地藥品敏感性監(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥品使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染后果尚不顯著較少器官功效障礙細菌接種數量尚低重癥感染的抗感染治療策略課程第53頁BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSQuinolonesCoverage:S.aureus,GNRs,P.aeruginosaHoles(ciprofloxacin):Pneumococcus,Listeria,Enterococcus,Anaeroboes,MRSA(manystrains),LegionellaHoles(Levofloxacin,Gatifloxacin,Moxifloxacin):Listeria,Enterococcus,MRSA(manystrains),Anaerobes重癥感染的抗感染治療策略課程第54頁BROADSPECTRUMANTIMICROBIALS3oCephalosporinsAgents:Ceftriaxone,ceftazidime,cefotaxime,cefoperazoneCoverage:+S.aureus,GNRs,P.aeruginosa(ceftazidime,cefoperazone)Holes:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides4oCephalosporinsAgents:CefepimeCoverage:S.aureus,streptococci,GNRs,P.aeruginosaHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides重癥感染的抗感染治療策略課程第55頁BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamCoverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,LegionellaCarbapenems(Imipenem,Meropenem)Coverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella重癥感染的抗感染治療策略課程第56頁亞胺培南和美羅培南抗菌活性比較G+G-銅綠假單孢菌不動桿菌厭氧菌亞胺培南+++++++++美羅培南++++++++重癥感染的抗感染治療策略課程第57頁IMP及MEP為相同藥均對青霉素結合蛋白(PBPs)高親和力均對大部分超廣譜β-內酰胺酶穩(wěn)定ESBLsAmpCOXA都有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數臨床常見需氧、厭氧菌均為治療革蘭陰性菌嚴重感染最有效一線經驗用藥之一均為抗綠膿桿菌藥－爭論焦點！！重癥感染的抗感染治療策略課程第58頁綠膿桿菌耐藥機制外排泵亢進

MEP IMP泵A

MexA-MexB－OprM過分表示 + +/-泵B

MexE-MexF－OprN過分表示 + -外膜通透性下降（OprD缺損） + +++酶天然起源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽） ＋ ＋取得性碳青霉烯酶B類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1 + ＋＋A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + +D類：OXA23-27、40、48、54 + +C類：AmpC － －PBPs變異－美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強；亞胺培南對臨床分離銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）重癥感染的抗感染治療策略課程第59頁這些差異引發(fā)了“爭論”亞胺培南：選擇出OprD缺失株，但損害只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及β-內酰胺類美羅培南：我取得耐藥要難得多，因為要兩個突變因子：OprD、泵出系統(tǒng)同時出現(xiàn)兩個突變頻率是<10-14，而非<10-7重癥感染的抗感染治療策略課程第60頁Mystic監(jiān)測幾年來結果證實耐藥發(fā)生率很低除銅綠假單孢菌外其它GNB極少耐藥金屬酶，VIM酶等侵犯兩方，但流行很慢“爭論”－結果重癥感染的抗感染治療策略課程第61頁臨床療效PK/PD標識參數ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷值)半衰期AUC高于MIC時間時間血清濃度Cmax(峰值)AUC24MIC重癥感染的抗感染治療策略課程第62頁藥效學比較:

亞胺培南與美羅培南 計算亞胺培南和美羅培南高于MIC(4g/mL和1g/mL)時間百分比*用藥方案 時間百分比

>4g/mL

>1g/mL亞胺培南500mgq6h 45% 78%美羅培南1gmq8h 46% 71%*這一計算是回顧性，計算中所應用數據來自以前藥代動力學研究MoutonJWetal.ClinPharmacokinet;39:185-201.Meropenem-dosingregimencansolve!imipenemdose1gnot0.5重癥感染的抗感染治療策略課程第63頁亞胺培南:體外較低血漿內毒素濃度Oneclinicalisolateofeachpathogenwastested.HoriiTetal.FEMSImmunolMedMicrobiol1998;21:297-302.050100150200250300123456大腸桿菌血漿內毒素濃度(ngml-1)123456粘質沙雷氏菌

123456肺炎克雷伯菌123456銅綠假單胞菌123456普通變形桿菌123456奇異變形桿菌未用藥 頭孢他啶亞胺培南 帕尼培南美羅培南 比阿培南重癥感染的抗感染治療策略課程第64頁碳青霉烯－小結亞胺培南與美羅培南抗菌譜相同，抗G+球菌活性前者稍強于后者，抗G-桿菌則相反，但對不動桿菌亞胺培南稍強?？箙捬蹙钚韵嗤?。PK/PD特征亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。銅綠假單孢菌對兩藥耐藥機制不一樣。OprM過分表示和OprD2缺失都能夠影響美羅培南，而亞胺培南主要與OprD2缺失相關。重癥感染的抗感染治療策略課程第65頁碳青霉烯－小結亞胺培南治療G-桿菌釋放內毒素最低中樞神經系統(tǒng)不良反應在臨床觀察中二者并無顯著差異美羅培南同意用于中樞神經系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相同，但有觀察表明亞胺培南改進癥狀快，優(yōu)于美羅培南重癥感染的抗感染治療策略課程第66頁重癥醫(yī)院感染抗感染治療策略藥品選擇－高活性

每一個藥品特征？伊米配能VS美羅培南？

當地藥品敏感性監(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥品使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染后果尚不顯著較少器官功效障礙細菌接種數量尚低重癥感染的抗感染治療策略課程第67頁聯(lián)適用藥理由協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥補充單一用藥抗菌譜不足！預防單藥治療中出現(xiàn)耐藥？重癥感染的抗感染治療策略課程第68頁聯(lián)合治療價值有限b-內酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染薈萃分析64隨機研究,非中性粒細胞缺乏者,7586病人無差異－病死率、臨床和細菌學失敗率以及耐藥性－聯(lián)合：OR=0.87；單藥：0.86

在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(426病人)單藥治療復合感染少(OR=0.79,NS)聯(lián)合治療腎毒性顯著增多(單藥：OR=0.36)－Pauletal.BMJ;328:668.重癥感染的抗感染治療策略課程第69頁重癥醫(yī)院感染抗感染治療策略藥品選擇－高活性

每一個藥品特征？伊米配能VS美羅培南？當地藥品敏感性監(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？

先期抗感染藥品使用？

注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染后果尚不顯著較少器官功效障礙細菌接種數量尚低重癥感染的抗感染治療策略課程第70頁先期應用抗感染藥品－耐藥菌感染機會增加010203040506070WithPriorAntibioticTherapy(n=96)WithoutPriorAntibioticTherapy(n=39)P<0.001135episodesofVAP(prospective)

*TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.%withMRSA,P.aeruginosa,A.baumannii,S.maltophilia重癥感染的抗感染治療策略課程第71頁重癥醫(yī)院感染抗感染治療策略藥品選擇－高活性

每一個藥品特征？伊米配能VS美羅培南？當地藥品敏感性監(jiān)測結果？

單藥還是聯(lián)合？先期抗感染藥品使用？注意區(qū)分定植和感染？給藥時機感染后果尚不顯著較少器官功效障礙細菌接種數量尚低重癥感染的抗感染治療策略課程第72頁AcinetobacteronlyinfectshighlydebilitatedpatientsWithrelativelylowmortality8-12%H.RichetICAACAbstract#403MRSAPaeruginosaAcinetobacterSmaltophiliaPathogenicityHostdebilitation重癥感染的抗感染治療策略課程第73頁IndependentpredictorsofmortalityinAbaumaniibacteremiaImmununosuppression(OR:24,3.4-168)Recentsurgery(OR:23,3.1-169)Acuterespiratoryfailure(OR:13;2-78)Acuterenalfailure(OR:18;2-154)Septicshock(OR:22,4.5-11.5)ChenHPetalJMicrobiolImmunolInfect;38:127-136重癥感染的抗感染治療策略課程第74頁重癥感染抗感染治療策略藥品選擇－高活性

每一個藥品特征？伊米配能VS美羅培南？當地藥品敏感性監(jiān)測結果？

聯(lián)適用藥？早期、充分治療感染后果尚不顯著較少器官功效障礙細菌接種數量尚低充分治療改進預后重癥感染的抗感染治療策略課程第75頁Pseudomonasbacteremia410例－癌癥病人(多為白血病)抗銅綠假單孢菌治療－67%治愈未抗銅綠假單孢菌治療－14%治愈延遲治療1-2天

治愈率從74%降至46%抗假單孢菌治療:beta-內酰胺類－72%治愈氨基糖苷類－僅29%治愈BodeyGP,etal.ArchInternMed1985重癥感染的抗感染治療策略課程第76頁DelayineffectivetherapyHAPKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.%PatientsReceivingInitialInadequateTherapy02040Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,199926%*35%34%24%重癥感染的抗感染治療策略課程第77頁Effectofadequacyofempirictherapyonmortality0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapyMortalityHarbarth,重癥感染的抗感染治療策略課程第78頁De-escalatingstrategy充分治療？

vs

抗感染藥品濫用？開始選取能夠覆蓋可能病原體藥品或者聯(lián)合細菌學結果陽性后改用窄譜抗菌藥品

重癥感染的抗感染治療策略課程第79頁懷疑HAP,VAP或HCAP取得LRT標本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢驗48-72Hs臨床改進

降階梯治療，假如可能.治療7-8天和再評定尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診療或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結果&臨床反應評定:(體溫,WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動力學改變以及器官功效）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標本顯微鏡檢驗陰性，應開始經驗性抗感染治:ATS分組和當地微生物學資料培養(yǎng)-考慮停藥調整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診療或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-重癥感染的抗感染治療策略課程第80頁ATS指南

MDR引發(fā)HAP、HCAP和VCA危險原因先前90d內接收過抗菌藥品住院≥5d在小區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險原因最近90d內住院≥2次居住在護理之家或擴大護理機構家庭靜脈治療（包含抗菌素藥品）

30d內慢性透析治療家庭傷口護理家庭組員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療ATS.AmJRespirCareMed;171:388重癥感染的抗感染治療策略課程第81頁VAP－耐藥菌感染危險原因135次VAP－ICU變量

OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001廣譜ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531重癥感染的抗感染治療策略課程第82頁HAP－無MDR危險原因者初始經驗治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌 （抗菌藥品敏感)

腸桿菌屬

大腸桿菌

克雷伯菌屬

變形桿菌屬

粘質沙雷氏菌推薦抗菌藥品頭孢曲松或左氧,莫西,或環(huán)丙或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed;171:388-416重癥感染的抗感染治療策略課程第83頁可能病原體銅綠假單孢菌ESBL(+)肺炎克雷伯桿菌不動桿菌屬MRSA嗜肺軍團軍治療抗假單孢菌活性頭孢菌素 (頭孢吡肟,頭孢他定)或抗假單孢菌活性碳青霉烯 (亞胺培南,美羅培南)或派拉西林-他坐巴坦

＋環(huán)丙沙星或

左氧氟沙星或氨基糖苷利奈唑烷

或

萬古霉素ATS.AmJRespirCritCareMed;171:388-416HAP－有MDR危險原因者初始經驗治療重癥感染的抗感染治療策略課程第84頁晚發(fā)或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經驗性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類

CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg?d

CTD2.0q8h

TBM7mg/kg?d碳青霉烯

AMK20mg/kg?d

IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS

MEP1.0q8h

LVF750mgqd

CIP400mgq8h-L/-LAI萬古霉素15mg/kgq12h

PiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h重癥感染的抗感染治療策略課程第85頁用CPIS判斷VAP病情改變63例機械通氣>72hrs病人證實VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng).CPIS測定:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7CPIS增加－VAP-3～VAP，然后顯著下降(p<0.001)－30例存活者下降顯著－33例死亡者下降不顯著CPIS中,只有PaO2/FIO2

能在VAP+3預示生存和死亡－Lunaetal:CritCareMed;31:676-682重癥感染的抗感染治療策略課程第86頁