聚乙二醇應用分析系列報告：從伊立替康看小分子PEG修飾

證券研究報告|行業(yè)專題|醫(yī)藥生物wwwwstockecomcn從伊立替康看小分子PEG修飾——聚乙二醇應用分析系列報告投資要點口聚乙二醇修飾(PEG修飾)：藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新驅動前景：應用遠不止“長效化”：我們認為，聚乙二醇作為應用廣泛的聚合物類載體，優(yōu)點體現(xiàn)在分散度低、既溶于水又溶于有機溶劑、無免疫原性、無毒性、可生物降解。聚乙二醇小分子修飾的應用更多是改變化合物的理化性質使前藥在到達特異性作用靶點后被活化而發(fā)揮藥效，或改變小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用，應用場景遠不止長效化?，F(xiàn)狀：小分子修飾多集中于抗腫瘤和精麻領域，且臨床中后期案例少。聚乙二醇化的小分子修飾嘗試較多，其中成功上市的案例包括Nektar支持上市的Movantik(即RedHill銷售的PEG化納洛酮)，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片藥物誘導的成人便秘患者治療。其他聚乙二醇小分子修飾的嘗試包括聚乙二醇喜樹堿衍生物、聚乙二醇吉西他濱、聚乙二醇羥考酮等。我們認為，聚乙二醇小分子修飾可以部分優(yōu)化原有藥品水溶性低、毒副作用高的問題，同時延長血液中半衰期，但在實際臨床中常見的弊端包括靶向性不強(被動靶向為主)、偶聯(lián)物穩(wěn)定性不足(聚乙二醇與小分子鏈接的衍生物是否可裂解、鏈接在哪個位置等)等問題，下文以臨床嘗試相對較多的聚乙二醇伊立替康為例看小分子修飾的應用情況。行業(yè)評級:看好(維持)師：孫建05933ckecomcn師：毛雅婷oyatingstockecomcn相關報告3.04.2323.04.17口以伊立替康為例看PEG化小分子的應用伊立替康脂質體：2025年專利到期，全球應用日趨成熟。①臨床情況看，Onivyde?全球已獲批適應癥為胰腺癌，在臨床研究階段適應癥包括晚期膽管癌、小細胞肺癌等。針對晚期膽管癌適應癥，根據(jù)2021年11月在LancetOncol發(fā)表的臨床2b試驗結果，吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用伊立替康脂質體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(NIFTY方案)mPFS顯著優(yōu)于吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(前者為7.1個月，后者為1.4個月)。針對晚期適應癥，在2023年3月30日的ELCC會議中，CharlesM.Rudin匯報了一線鉑類化療后使用脂質體伊立替康方案(RESILIENT方案)和拓撲替康的臨床三期對比試驗，mOS數(shù)據(jù)未達到主要終點(前者為7.9個月，后者為8.3個月)，但伊立替康脂質體組的mPFS更高(4個月vs3.3個月)且ORR更高(44.1%vs21.6%)。②海外銷售情況看，中國臺灣銷售權益在智擎生技公司、歐洲及亞洲權益在Servier、美洲權益在Ipsen。美國伊立替康脂質體單療程價格相對較高，2022年美國銷售額約1.6億歐元。美國每兩周的Onivyde?費用約7560-8190美金/人，2022年Ispen的Onivyde?在美國等地銷售額為1.62億歐元，同比增長14.1%，仍處在增長爬坡階段。③中國申報情況看，多家申報、2025年專利到期。中國申報進度靠前的公司包括石藥歐意、恒瑞醫(yī)藥、圣兆藥物等，根據(jù)Merrimack年報，Onivyde?美國專利2033年到期，美國以外區(qū)域最早2025年專利到期(中國專利2025年到期)。我們認為，脂質體遞送作為低毒、低免疫原性、較高的生物相容性和生物降解性的遞送方式，能夠部分改善伊立替康羥基-內酯環(huán)pH依賴的轉換特性、保護伊立替康不被早期轉化為活性代謝物SN-38，此外能夠避免腎臟過濾效應、有高滲透長滯留效應。參考國內上市和臨床申報進度，我們認為2025年后多家伊立替康脂質體上市后有望帶動伊立替康改良劑型市場容量提升。行業(yè)專題wwwwstockecomcn12聚乙二醇伊立替康：多適應癥嘗試，差異化競爭。NKTR-102(Nektar)：雖然晚期乳腺癌臨床三期未達到主要終點、3L轉移性非小細胞肺癌臨床二期未達到主要終點，但在末線復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌、神經膠質瘤、2L轉移性結直腸癌等臨床二期達到主要終點，顯示出后續(xù)臨床推進潛力。JK-1201I(鍵凱科技)：1類新藥、差異化適應癥競爭，看好其商業(yè)化前景。根據(jù)公司公告，公司的聚乙二醇伊立替康小細胞肺癌適應癥于2023年1月獲得CDE同意開展臨床三期試驗，2022年11月該產品的腦膠質瘤適應癥臨床二期正式入組。從競品適應癥看，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫，鹽酸伊立替康脂質體在中國上市的適應癥為胰腺癌(施維雅于2022年4月首次獲批)，我們認為聚乙二醇伊立替康與國內已上市的競品在適應癥上差異化競爭，期待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)讀出和臨床三期順利推進?？谕顿Y建議我們認為，PEG作為藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新的重要工具，在小分子、大分子、遞送系統(tǒng)修飾等領域有大的應用延展空間，而相對于PEG衍生物制造，PEG修飾的壁壘源于研發(fā)人員對成藥性的理解和PEG衍生物結構設&偶聯(lián)設計，具有較強的創(chuàng)新屬性，我們持續(xù)看好PEG修飾下游藥品、器械、醫(yī)美等領域的應用創(chuàng)新，我們預計隨著全球投融資改善、臨床項目推進，全球PEG衍生物相關的項目有望持續(xù)增長。針對小分子PEG修飾，全球在研項目多集中于抗腫瘤化藥的改良和精麻類產品，已順利上市的項目并不多，我們認為源于PEG及小分子偶聯(lián)設計、臨床方案設計等具有壁壘。我們看好以鍵凱科技聚乙二醇伊立替康為代表的改良型新藥的應用空間，建議關注該產品臨床二期數(shù)據(jù)、臨床三期進度等?？陲L險提示臨床進度不及預期風險、技術迭代風險、競爭格局變化導致的降價風險、醫(yī)藥監(jiān)管政策變化的風險。wwwwstockecomcn正文目錄 2.1伊立替康脂質體：2025年專利到期，全球應用日趨成熟 72.2聚乙二醇伊立替康：多適應癥嘗試，差異化競爭 9 wwwwstockecomcn/12表目錄 圖8：新型PEG-A6鏈接的伊立替康衍生物(博瑞醫(yī)藥BGC0222) 7圖9：伊立替康脂質體聯(lián)合用藥方案在一線轉移性胰腺癌的表現(xiàn) 8 TR 表1：國內伊立替康脂質體臨床及申報進展................................................................................................................................9行業(yè)專題wwwwstockecomcn1PEG修飾：藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新驅動的工具創(chuàng)新PEG修飾：遠不止長效化，藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新是核心。藥物釋放系統(tǒng)(DDS)主要由脂質體或高分子聚合物組成的微粒載體及與之連接的藥物構成，可以改變承載藥物的藥代動力學和生物分布或發(fā)揮藥物儲庫作用，聚乙二醇作為應用廣泛的聚合物類載體，在大分子、小分子等領域發(fā)揮了巨大的作用。相比于其他的聚合物載體，聚乙二醇的優(yōu)點體現(xiàn)為①分散度低(根據(jù)張海艷等的研究，聚乙二醇“相對分子質量(Mt)小于5000的分散度Mt布較廣，有較大的的選擇性”)、②既溶于水又溶于有機溶劑、③無免疫原性(根據(jù)張海艷等的研究，“由于聚乙二醇的骨架具有很高的柔性，它與相同分子質量的蛋白相比的溶解性高出5-10倍”)、④無毒性、⑤可生物降解。從聚乙二醇在小分子修飾的應用看，更多體現(xiàn)為改變化合物的理化性質使前藥在到達特異性的作用靶點后被活化而發(fā)揮藥效，或改變小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用，應用場景遠不止長效化，可以分類為被動靶向性的藥物釋放系統(tǒng)(發(fā)揮實體瘤的高通透性和滯留效應即EPR效應)和靶向性藥物釋放系統(tǒng)(由載體、活性化合物、靶分子組成)。證券研究所證券研究所在已有的聚乙二醇化的應用中，大分子和遞送系統(tǒng)修飾的成功案例相對較多，小分子修飾上市的藥品較少。我們認為，藥物釋放系統(tǒng)的創(chuàng)新是驅動PEG下游應用延展的重要因素，從大分子&小分子修飾、脂質體&膠束修飾，到小核酸修飾，我們關注到PEG被越來越多的用于精準釋放、優(yōu)化系統(tǒng)穩(wěn)定等，本專題從小分子聚乙二醇修飾出發(fā)，看待聚乙二醇修飾的潛在應用場景和變化。行業(yè)專題wwwwstockecomcn小分子修飾：多集中于抗腫瘤和精麻領域，臨床中后期案例少。聚乙二醇化的小分子修飾嘗試較多，其中成功上市的案例包括Nektar支持上市的Movantik(即RedHill銷售的PEG化納洛酮)，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片藥物誘導的成人便秘患者的治療。其他的聚乙二醇小分子修飾的嘗試包括：聚乙二醇喜樹堿衍生物：如NKTR-102(聚乙二醇伊立替康)、EZN-2208(聚乙二醇修飾的SN-38的前藥)；聚乙二醇吉西他濱：吉西他濱半衰期較短、毒性相對較大，Pasut等以一端為氨基、一端為羧基的聚乙二醇為原料，偶聯(lián)后形成葉酸-聚乙二醇偶聯(lián)物，再與吉西他濱偶聯(lián)，類似的嘗試多處于臨床早期或臨床前階段。聚乙二醇羥考酮(NKTR-181)：相對于其他阿片類藥物，NKTR-181的結構有助于降低羥考酮滲透血腦屏障的速度從而減弱大腦釋放多巴胺的速度，同時鎮(zhèn)痛效果較持久，2017年3月披露的臨床三期數(shù)據(jù)顯示，針對中度至重度慢性腰痛患者，安慰劑組的平均疼痛積分第12周時比NKTR-181增加更多，達到了主要臨床終點。但2020年FDA反對了該藥在美國的上市申請，主要考慮了安全性數(shù)據(jù) (潛在肝毒性)、應用場景等因素。我們認為，聚乙二醇小分子修飾可以部分優(yōu)化原有藥品水溶性低、毒副作用高的問題，同時延長血液中半衰期，但在實際臨床中常見的弊端包括靶向性不強(被動靶向為主)、偶聯(lián)物穩(wěn)定性不足(聚乙二醇與小分子鏈接的衍生物是否可裂解、鏈接在哪個位置等)等問題，下文以臨床嘗試相對較多的聚乙二醇伊立替康為例看小分子修飾的應用。行業(yè)專題wwwwstockecomcn喜樹堿類化合物(如伊立替康、拓撲替康、貝洛替康等)抗腫瘤活性強，但脂溶性和水溶性差、內酯環(huán)不穩(wěn)定(伊立替康在pH>6條件下快速向羧酸鹽型方向轉化，羧酸鹽型伊立替康藥理活性低、毒性更強，且pH7.4條件下血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡合導致內酯型伊立替康占比過低)，進而直接影響臨床使用效果。針對喜樹堿類化合物藥用的優(yōu)點和缺點，主要的藥物優(yōu)化和設計的嘗試包括：①脂溶性和水溶性改造(如Exatecan)、②遞送系統(tǒng)優(yōu)化(如伊立替康脂質體Onivyde?)、③PEG化(如Nektar的NKTR-102、鍵凱科技的JK-1201I、博瑞醫(yī)藥的BGC0222等)、④作為ADC的Payload(如DS-8201的Payload為Exatecan的衍生物deruxtecan(DXd))。本文重點分析伊立替康脂質體和聚乙二醇伊立替康的臨床研究及應用前景。PEGA醫(yī)藥BGC0222)rs構成看，伊立替康脂質體由凝膠或沉淀狀態(tài)的伊立替康八硫酸蔗糖鹽包裹在單層磷脂雙分子層中，脂質體由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE以3:2:0.015摩爾比組合的混合物制成。臨床情況看，全球已獲批適應癥為胰腺癌，此外在膽管癌、小細胞肺癌等領域開展臨床研究。中國獲批的適應癥為與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(LV)聯(lián)合用于接受吉西他濱治療后進展的轉移性胰腺癌患者，2023ASCOGICancersSymposium最新臨床三期數(shù)據(jù)顯示，伊立替康脂質體+5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣+奧利沙鉑治療方案(NALIRIFOX方案)在一線轉移性胰腺導管腺癌中OS和PFS的表現(xiàn)優(yōu)于白蛋白紫杉醇+吉西他濱治療方案。此外，全球伊立替康脂質體臨床適應癥包括晚期膽管癌、小細胞肺癌等。針對晚期膽管癌適應癥，根據(jù)2021年11月在LancetOncol發(fā)表的臨床2b試驗結果，吉西他濱+順鉑行業(yè)專題wwwwstockecomcn方案后聯(lián)用伊立替康脂質體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(NIFTY方案)mPFS顯著優(yōu)于吉西他濱+順鉑方案后聯(lián)用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案(前者為7.1個月，后者為1.4個月)。針對晚期小細胞肺癌適應癥，在2023年3月30日的ELCC會議中，CharlesM.Rudin匯報了一線鉑類化療后使用脂質體伊立替康方案(RESILIENT方案)和拓撲替康的臨床三期對比試驗，mOS數(shù)據(jù)未達到主要終點(前者為7.9個月，后者為8.3個月)，但伊立替康脂質體組的mPFS更高(4個月vs3.3個月)且ORR更高(44.1%vs21.6%)。現(xiàn)海外銷售情況看，美國伊立替康脂質體單療程價格相對較高，2022年美國銷售額約1.6億歐元。根據(jù)Ipsen官網(wǎng)的說明書，建議每兩周靜脈注射70mg/m2的Onivyde?；根據(jù)美國PharmacyChecker網(wǎng)站數(shù)據(jù)，每單位Onivyde?定價在2600-2800美金，相當于60-65美金/mg，以中國人平均身高和體重估算，假設人體表面積1.8/m2(計算公式為：0.0061×身高+0.0124×體重-0.0099)，相當于每兩周的Onivyde?美國費用約7560-8190美金/人(考慮到國內Onivyde?于2022年4月上市，中國的銷售單價及銷售額數(shù)據(jù)暫時缺失)。銷售額看，參考Ispen年報，2022年Onivyde?在美國等地銷售額為1.62億歐元，同比增長14.1%，仍處在增長爬坡階段。截至2023年4月，中國在售的主要為鹽酸伊立替康注射液，參考鹽酸伊立替康注射液在第七批集采平均中標價(42.4元/瓶，2ml:40mg規(guī)格)和藥品說明書，以晚期大腸癌患者的治療為例估算(參考Insight數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，中國伊立替康注射液正式獲批的適應癥為結直腸癌)，每三周的用藥成本約為660-670元/人。中國申報情況看，多家申報、2025年專利到期。中國申報進度靠前的公司包括石藥歐意、恒瑞醫(yī)藥、圣兆藥物等，根據(jù)Merrimack年報，Onivyde?美國專利2033年到期，美國以外區(qū)域最早2025年專利到期(中國專利2025年到期)。我們認為，脂質體遞送作為低毒、低免疫原性、較高的生物相容性和生物降解性的遞送方式，能夠部分改善伊立替康羥基-內酯環(huán)pH依賴的轉換特性、保護伊立替康不被早期轉化為活性代謝物SN-38，此外能夠避免腎臟過濾效應(脂質體粒徑在10-150nm之間，可避免通過腎小球毛細血管壁過濾)、有高滲透長滯留效應(根據(jù)王成鋒教授的觀點，“伊立替康脂質體的粒徑大于正常血管壁開孔因此不影響正常組織，然而通過EPR效應可穿過腫瘤血管壁，達到藥物聚集、增加藥物濃度、改善療效的目的”)。參考國內上市和臨床申報進度，我們認為2025年后多家伊立替康脂質體上市后有望帶動伊立替康改良劑型市場容量提升。行業(yè)專題wwwwstockecomcn業(yè)名稱否間癥驗公請時間否體注射液BE試驗23-03-27BE試驗:胰腺癌23-03-27否體注射液BE試驗23-02-24BE試驗:胰腺癌23-02-24否伊立替康脂質體注射液BE試驗23-01-28BE試驗:胰腺癌23-01-28石藥歐意否伊立替康脂質體注射液中22-04-27II期臨床:膽道癌,胰腺癌BE試驗:實體瘤19-08-3022-04-27石藥歐意否伊立替康脂質體注射液,康脂質體注射液I21-01-28II期臨床:小細胞肺癌I期臨床:乳腺癌21-01-28否體注射液中22-04-25上市申請中:胰腺癌II期臨床:食管癌,食管鱗癌I期臨床:實體瘤2015-03-1122-04-25維雅是質體注射液,伊注射液,伊立替康體批準上市:胰腺癌III期臨床:小細胞肺癌20-06-22否體注射液BE試驗21-08-05BE試驗:胰腺癌21-08-05制藥否體注射液I20-03-27II床:小細胞肺癌批準臨床:結直腸癌,胰腺癌19-01-24業(yè)否體注射液I18-09-21I期臨床:實體瘤18-09-21否體注射液,伊注射液I18-01-24I期臨床:實體瘤BE試驗:胰腺癌18-01-24藥否合脂質體注射液批準臨床17-09-06康否體注射液批準臨床爭NKTR-102(Nektar)：乳腺癌臨床折戟，但其他適應癥臨床二期數(shù)據(jù)顯示仍有推進潛力。NKTR-102為Nektar設計的聚乙二醇伊立替康新藥，2015年以來在多適應癥上探索了①晚期乳腺癌：臨床三期未達到主要終點。2022年5月在JAMAOncology發(fā)表的臨床三期(ATTAIN)數(shù)據(jù)顯示，聚乙二醇伊立替康組和化療組的mOS相當(前者為7.8個月，后者為7.5個月，OS為主要終點)，針對非中央神經系統(tǒng)轉移的人群，聚乙二醇伊立替康組的mPFS為2.8個月、化療組為1.9個月(P=0.18)，中央神經系統(tǒng)轉移組中前者mPFS為3.9個月、后者為3.3個月(P=0.07)，臨床三期未達到主要臨床終點。②3L轉移性非小細胞肺癌：臨床二期未達到主要終點。根據(jù)2017年10月發(fā)表于ClinicalLungCancer的單臂臨床二期數(shù)據(jù)，針對3L轉移性非小細胞肺癌，主要終點為mPFSmOS臨床終點設計。③末線復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌：顯示出后續(xù)臨床推進的潛力。根據(jù)2017年5月發(fā)表于GynecolOncol的多中心、開放標簽的臨床二期數(shù)據(jù)，針對使用過脂質體阿霉素的鉑耐藥卵巢癌患者，主要臨床終點為ORR，mITT組mPFS和mOS分別為4.4個月和10.2個月，行業(yè)專題wwwwstockecomcnpEFF組mPFS和mOS分別為4.4個月和10.9個月，該臨床結果顯示出后續(xù)臨床的必要。④神經膠質瘤：臨床二期達到主要終點且有值得后續(xù)探索的亮點。根據(jù)2015年5月發(fā)表在JNeurooncol的單臂、開放標簽臨床二期試驗數(shù)據(jù)，主要臨床終點為高級神經膠質瘤患者服用貝伐珠單抗后聯(lián)合聚乙二醇伊立替康的6周PFS率，臨床數(shù)據(jù)顯示達到了主要臨床終點(6周PFS率為55%，大于25%)，mPFS為2.2個月，第一次服用聚乙二醇伊立替康后的mOS為4.5個月，與該群體臨床試驗結果相當，但試驗方案中患者imagingresponserate顯著高于其他臨床(前者為18%，后者為2%)，提示了聚乙二醇伊立替康可以在后續(xù)臨床持續(xù)探索有效性。⑤2L轉移性結直腸癌：臨床二期達到主要終點。根據(jù)2017年9月發(fā)表于CancerChemotherPharmacol的多中心、開放標簽、隨機臨床二期試驗，針對KARS突變的轉移性結直腸癌患者，主要臨床終點為PFS，聚乙二醇伊立替康組和伊立替康組的mPFS為4個月和2.8個月，mOS為9.6個月和8.4個月，顯示出后續(xù)臨床研究的潛力和意義。RJK-1201I(鍵凱科技)：1類新藥、差異化適應癥競爭，看好該新藥商業(yè)化前景。根據(jù)公司公告，公司的聚乙二醇伊立替康小細胞肺癌適應癥于2023年1月獲得CDE同意開展臨床三期試驗，2022年11月該產品的腦膠質瘤適應癥臨床二期正式入組。從競品適應癥看，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫，鹽酸伊立替康脂質體在中國上市的適應癥為胰腺癌(施維雅于2022年4月首次獲批)，我們認為聚乙二醇伊立替康與國內已上市的競品在適應癥上差異化競爭，期待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)讀出和臨床三期順利推進。3投資建議我們認為，PEG作為藥物釋放系統(tǒng)創(chuàng)新的重要工具，在小分子、大分子、遞送系統(tǒng)修飾等領域有大的應用延展空間，而相對于PEG衍生物制造，PEG修飾的壁壘源于研發(fā)人員對成藥性的理解和PEG衍生物結構設&偶聯(lián)設計，具有較強的創(chuàng)新屬性，我們持續(xù)看好PEG衍生物在下游藥品、器械、醫(yī)美等領域的應用創(chuàng)新，我們預計隨著全球投融資改善、臨床項目推進，全球PEG衍生物相關的項目有望持續(xù)增長。針對小分子PEG修飾，全球在研項目多集中于抗腫瘤化藥的改良和精麻類產品，已順利上市的項目并不多，我們認為源于PEG及小分子偶聯(lián)設計、臨床方案設計等具有壁壘。我們看好以鍵凱科技聚乙二醇伊行業(yè)專題wwwwstockecomcn立替康為代表的改良型新藥的應用空間，建議關注該產品臨床二期數(shù)據(jù)、臨床三期推進進4風險提示臨床進度不及預期風險：我們認為，PEG修飾小分子、大分子等應用多依賴研發(fā)人員對成藥性的理解和臨床方案設計，如果臨床進度不及預期或臨床數(shù)據(jù)未達到主要終點，可能對公司發(fā)展產生不利影響。技術迭代風險：我們認為，藥物釋放系統(tǒng)技術迭代較快，考慮到中早期臨床推進、申報上市是一個過程，新技術應用變化可能直接影響公司該產品未來上市后理論滲透率和市占率變化。競爭格局變化導致的降價風險：考慮到國內集采等可能影響競品的銷售價，且伊立替康脂質體專利到期后仿制藥也可能通過降價的方式搶占市場份額，甚至有一定的可能參加地方集采或國家集采，進而對未來聚乙二醇伊立替康的定價產生影響。醫(yī)藥監(jiān)管政策變化的風險：如果藥品臨床、上市等監(jiān)管政策發(fā)生變化，可能直接影響公司該產品的上市進度，進而可能影響未來的潛在銷售空間。業(yè)專題wwwwstockecomcn股票投資評級說明以報告日后的6個月內，證券相對于滬深300指數(shù)的漲跌幅為標準，定義如下：1.買入：相對于滬深300指數(shù)表現(xiàn)＋20％以上；2.增持：相對于滬深300指數(shù)表現(xiàn)＋10％~＋20％；3.中性：相對于滬深300指數(shù)表現(xiàn)－10％~＋10％之間波動；4.減持：相對于滬深300指數(shù)表現(xiàn)－10％以下。行業(yè)