2021NCCN胃腸道間質(zhì)瘤診療指南2021.V1

胃腸道間質(zhì)瘤2021.V1—2020.10.30NCCN

指南—胃腸道間質(zhì)瘤

2021.V12021.v1

版較

2020.v2

版更新要點：一、全球變化：GIST

算法已從

NCCN

軟組織肉瘤指南中刪除，并根據(jù)

NCCN

胃腸道間質(zhì)瘤指南（GIST）發(fā)布。二、GIST-1修改“可切除但預計顯著并發(fā)癥”的通路：考慮用伊馬替尼或阿伐普利尼新輔助治療（用于對伊馬替尼不敏感的攜帶

PDGFRA

外顯子

18

突變［包括

D842V

突變］的患者）以減少手術(shù)并發(fā)癥腳注：“b”：參見

GIST

的活檢原則和風險分層（GIST-A）。病理報告應包括解剖位置，大小，并準確評估在腫瘤最增殖區(qū)域測量的有絲分裂率.“i”：對于某些解剖部位（例如，直腸、食管、食管和胃交界處、十二指腸）的局部晚期

GIST，或者如果切除所有大體腫瘤需要進行多臟器切除，敏感基因型疾病應考慮進行新輔助治療。?“l(fā)”：敏感基因型疾病口服伊馬替尼新輔助治療可能影響評估切除術(shù)后復發(fā)風險的準確性。建議在開始術(shù)前伊馬替尼給藥之前先行腫瘤的突變檢測以確保腫瘤的基因型對治療可能有效。僅在通過新輔助治療可使腫瘤在術(shù)前降期從而減少手術(shù)并發(fā)癥時，才考慮術(shù)前口服伊馬替尼治療。達到最大療效可能需要口服

6

個月或更長的時間。三、GIST-2新增突變檢測途徑。修改了第

4

欄：伊馬替尼

e（1

類證據(jù)）或阿伐普利尼（用于對伊馬替尼不敏感的攜帶

PDGFRA

外顯子

18

突變的患者）（也適用于后續(xù)治療的第

7

欄）。腳注：“o”已刪除：如果伊馬替尼未通過最大支持治療進行治療，則會出現(xiàn)危及生命的副作用，請考慮舒尼替尼。（也適用于

GIST-3

和

GIST-4）四、GIST-3新途徑如下：完全切除（術(shù)前使用過阿伐普利尼）第三欄，修改：將影像學檢查移動到“H＆P”之后五、GIST-4腳注：“w”修改：切除轉(zhuǎn)移灶（特別是如果可以達到完全切除），與接受伊馬替尼或舒尼替尼治療后放射影像學緩解或有限病灶進展的患者的預后改善相關(guān)。六、GIST-5關(guān)閉“局限”的第二個子項目符號刪除了類別

2B

的名稱。修改了第

3

個子項目：姑息性放療（2B

類），用于罕見骨轉(zhuǎn)移患者癥狀性病變刪除“局限”和“廣義”的“影像學以重新評估治療反應”在廣義（廣泛，全身性）之外，以下項目是新的：如果使用瑞格菲尼出現(xiàn)進展，然后給予瑞普替尼（1

類證據(jù)）對于

PDGFRA

外顯子

18

突變，考慮使用達沙替尼（用于

PDGFRA

D842V

突變）或伊馬替尼（用于對伊馬替尼敏感的

PDGFRA

外顯子

18

突變）第四欄，修改：刪除要閱讀的

TKI

列表，“盡管之前有伊馬替尼/舒尼替尼/瑞格非尼/瑞普替尼治療，疾病仍在進展，請考慮以下選項）：腳注：“c”已刪除：請參閱成像原理（GIST-E）?！皉”被移除：進展可以通過腹部/盆腔

CT

或

MRI

來確定，與臨床解釋相反；在腫瘤密度降低的情況下腫瘤大小的增加與藥物功效或益處一致。PET/CT

掃描可用于闡明CT

或

MRI

是否模糊?！癮a”被移除：阿伐替尼治療可以繼續(xù)進行有限的進展。沒有其他適當?shù)闹委煼桨缚捎糜谠诎⒎ヌ婺嵘线M展的

GIST。建議進行臨床試驗。七、GIST-A（3of1）第三點：見

SARC-B

已刪除；鏈接已添加到

NCCN

軟組織肉瘤指南風險分層下的第五個子項目是新的：一些分層方案包括腫瘤破裂，這與預后較差較高復發(fā)風險有關(guān)。八、GIST-B第二項，第二句，修改：...如果考慮

TKI

是...第四個項目符號，修改：GISTs

對伊馬替尼的反應率不同...第五項，第

4

個句子，修改：包括瑞普替尼...第七項，第

3

句，修改：應進行潛在的靶向治療鑒定。用于非胃腫瘤或

SDHB

陽性腫瘤。九、GIST-C原發(fā)性（可切除）GIST第二項，修改：通常不需要行淋巴結(jié)清掃，因為發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率低。然而，對于攜帶已知

SDH

缺失的

GIST

或攜帶已知易位相關(guān)基因的

GIST，應該考慮切除病理確診轉(zhuǎn)移的增大淋巴結(jié)。具有適當腹腔鏡經(jīng)驗的外科醫(yī)生可考慮在有利的解剖位置（胃，空腸和回腸的大彎或前壁）選擇腹腔鏡手術(shù)。不可切除或轉(zhuǎn)移性

GIST伊馬替尼是對伊馬替尼敏感的轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的初始治療選擇。外科手術(shù)可能適用于：第一項，第二句話修改：如果其他

TKI，如舒尼替尼，瑞格非尼，瑞普替尼或

avapritinib...第二項：SDH缺陷或已知

SDH

突變的患者十、GIST-D（1/2）用于可切除但預計有顯著并發(fā)癥的

GIST

的系統(tǒng)性治療藥物和方案新輔助治療/首選方案：伊馬替尼（用于伊馬替尼敏感突變）Avapritinib（用于對伊馬替尼不敏感的

PDGFRA

外顯子

18

突變，包括

D842V

突變）輔助治療/首選方案：伊馬替尼腳注：“a”：數(shù)據(jù)不支持在野生型

GIST中常規(guī)使用，對應于伊馬替尼進行輔助治療。用于無法切除的

GIST

的系統(tǒng)性治療藥物和方案批準治療失敗后的其他選擇是新的，具有以下腳注：基于分子驅(qū)動因子鑒定的療法。方案按字母順序排列，而不是按照優(yōu)先順序排列。在某些情況下有用：卡博替尼，參考文獻如下：

Sch?ffskiP,

Mir

O,

Kasper

B,

et

al.

Eur

J

Cancer

2020;134:62-74.

doi:

10.1016/j.ejca.2020.04.021.

Onlineahead

of

print.拉羅替尼或恩曲替尼（用于

NTRK

基因融合

GIST），具有以下參考文獻：A,LaetschTW,KummarS,etal.EfficacyoflarotrectinibinTRKfusion-positivecancersinadultandchildren.NEnglJMed2018

378(8):731-739.DemetriGD,Paz-AresL,FaragoAF,etal.EfficacyandsafetyofentrectinibinpatientswithNTRKfusion-positivetumours:pooledanalysisofSTARTRK-2,STARTRK-1andALKA-372-001.PresentedattheEuropeanSocietyforMedicalOncologyMeetinginMunich,Germany;October12-23,2018.Oral

Presentation.2018.v1

版較

2017.v2

版更新要點：一、GIST-1主要診斷評估的結(jié)果原處的或潛在可切除的疾病，“術(shù)前藥物治療可能獲益”修改為“考慮術(shù)前使用伊馬替尼降低手術(shù)率”腳注修改為“e

術(shù)前伊馬替尼治療會妨礙復發(fā)風險的評估。只有當術(shù)前治療能夠減少外科并發(fā)癥時才推薦使用新輔助伊馬替尼治療來降期。要獲得最大療效需要6

個月及以上的治療時間。對于計劃術(shù)前治療的患者，強烈推薦突變檢測，以確保腫瘤的基因型是可能對藥物治療有效的?！倍?、GIST-2內(nèi)鏡超聲引導下的細針穿刺（EUS-FNA）影像學，隨訪修改為“考慮腹腔鏡探查或射線影像學檢查”三、GIST-4第五列目錄修改為：“進展（評估治療依從性）”·腳注修改為：“q因為進展期

GIST

患者對伊馬替尼有不同的反應，應該進行突變檢測;

有

KIT

外顯子

11

突變的患者約

90%

可對伊馬替尼治療產(chǎn)生反應；有

KIT

外顯子

9突變的患者約

50%

可對伊馬替尼治療產(chǎn)生反應，并且將伊馬替尼劑量從標準的

400

mg

提高至

800

mg

可提高治療反應率。PDGFRA

基因的多數(shù)突變與患者對伊馬替尼的應答有關(guān)，而

D842V

是個明顯例外。在無

KIT

及

PDGFRA

突變的情況下，0%-45%

的進展期GIST

可能對伊馬替尼治療產(chǎn)生應答，盡管已知腫瘤缺少SDH

或有驅(qū)動基因（如NF1，BRAF）突變時不太可能獲益。產(chǎn)生獲得性耐藥的轉(zhuǎn)移性病灶通常是

KIT

或

PDGFRA

內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性伊馬替尼耐藥突變的結(jié)果。

SDH

缺陷型

GIST

可能對舒尼替尼具有更高的反應率?！蹦_注：“V

當治療明顯有效或病灶穩(wěn)定時，腫瘤內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師合作是判斷是否適宜手術(shù)所必需的。最大療效需要

6

個月及以上時間實現(xiàn)”四、GIST-A(3/3)表

1

名稱修改為：“非胃型GISTs：評估惡性潛能的預期指南”不同大小的腫瘤其評估惡性度時的有絲分裂率進行了修改五、GIST-B病理學評估原則，第四條：“盡管眾所周知難以預測個體病例的生物學潛能，腫瘤大小及核分裂像仍被用于預測GIST

的惡性潛能；核分裂像應在腫瘤增殖最活躍的區(qū)域檢測有絲分裂率，報告的形式為每

50mm2

HPF

組織內(nèi)的有絲分裂數(shù)量?！辈±韺W評估原則，第八條：“在晚期GIST

患者中，當具有

KIT

外顯子

11

突變時，大約

90%

的患者可從伊馬替尼治療中獲益；當具有

KIT

外顯子

9

突變時，大約

50%

的患者可從伊馬替尼治療中獲益，將伊馬替尼劑量從標準的

400

mg

提高至

800

mg

可提高治療的應答率

PDGFRA

基因的多數(shù)突變與對伊馬替尼治療產(chǎn)生應答有關(guān)，盡管已知腫瘤缺少SDH

或有驅(qū)動基因（如NF1，BRAF）突變時不太可能獲益。而D842V

是個例外。在無

KIT

及

PDGFRA

突變的情況下，僅有少數(shù)晚期

GIST

患者獲益于伊馬替尼治療。產(chǎn)生獲得性耐藥的轉(zhuǎn)移性病灶通常是

KIT

及

PDGFRA

出現(xiàn)繼發(fā)性伊馬替尼耐藥突變的結(jié)果。伊馬替尼耐藥或不能耐受伊馬替尼的患者，符合使用舒尼替尼治療的指征。而瑞戈非尼的使用指征則是伊馬替尼和舒尼替尼使用后疾病進展?！绷?、GIST-C不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST：伊馬替尼適應癥新增“出血或阻塞性癥狀的管理”初始檢查結(jié)果表現(xiàn)

a很小的（<2cm)

胃

GSITa

超聲內(nèi)鏡引導下細針穿刺活檢，（EUS-FNA)b影像檢查

c基于初始診斷性評估結(jié)果的處理無高風險

EUS

特征不可切除或轉(zhuǎn)移的疾病考慮定期行內(nèi)鏡檢查和放射影像學監(jiān)測

c

j手術(shù)完全切除

k腫瘤可切除且預計并發(fā)癥輕微腫瘤可切除但預計顯著并發(fā)癥見

GIST-2見

GIST-3b.見

GIST

的活檢原則和風險分層（GIST-A）。d.參見美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期，第

8

版（ST-1）。f.超聲內(nèi)鏡可能的高危特征包括邊界不規(guī)則、囊性、潰瘍型、強回聲灶及異質(zhì)性。a.SepePS,NatRevGastroenterolHepatol2009;6:363-371.c.見影像學檢查原則（GIST-E）。e.突變分析可能預測腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑的應答情況。（見

GIST-B）。g.一些患者可能迅速進展為不可切除性；有必要進行密切觀察。對于

SDH

缺失的多病灶

GIST

患者，不推薦進行有顯著并發(fā)癥的廣泛性外科手術(shù)（例如：全胃切除術(shù)[為了降低胃復發(fā)風險]）。對于某些解剖部位（例如，直腸、食管、食管和胃交界處、十二指腸）的局部晚期

GIST，或者如果切除所有大體腫瘤需要進行多臟器切除，敏感基因型疾病應考慮進行新輔助治療。使用超聲內(nèi)鏡監(jiān)測隨訪應僅在全面討論風險和獲益之后考慮。Evans

J,Chandrasekhara

V,

Chatahadi,

KV,

et

al.

The

role

of

endoscopy

in

the

management

of

premalignant

and

malignantconditionsofthestomach.Gastrointest

Endosc

2015;82(1):1-8. k.見GIST

的手術(shù)原則（GIST-C）。敏感基因型疾病口服伊馬替尼新輔助治療可能影響評估切除術(shù)后復發(fā)風險的準確性。建議在開始術(shù)前伊馬替尼給藥之前先行腫瘤的突變檢測以確保腫瘤的基因型對治療可能有效。僅在通過新輔助治療可使腫瘤在術(shù)前降期從而減少手術(shù)并發(fā)癥時，才考慮術(shù)前口服伊馬替尼治療。達到最大療效可能需要口服

6

個月或更長的時間。如果病理結(jié)果指示原發(fā)腫瘤為

GIST

以外的其它胃腸道肉瘤，請參見《NCCN

軟組織肉瘤指南》。

GIST-1所有患者應由一個精于

GIST/肉瘤專業(yè)知識和實踐的多學科團隊進行評估和管理見

GIST-3已經(jīng)確診或臨床疑似

GSIT

的腫物

d影像檢查°考慮胸部影像檢查

c當計劃行內(nèi)科治療時，應進行基因分型

e考慮用伊馬替尼或阿伐普利尼新輔助治療（用于對伊馬替尼不敏感的攜帶

PDGFRA外顯子

18

突變［包括

D842V

突變］的患者）以減少手術(shù)并發(fā)癥有高風險

EUS

特征初始發(fā)現(xiàn)初始治療疾

病緩

解或

穩(wěn)定GIST

可切除但存在顯著的并發(fā)癥風險：影像學檢查突變檢測e伊馬替尼

e

o（1

類證據(jù)）或阿伐普利尼（用于對伊馬替尼不敏感的攜帶PDGFRA

外顯子

18

突變的患者）繼續(xù)相同劑量的伊馬替尼或阿伐普利尼（用于對伊馬替尼不敏感的攜帶PDGFRA

外顯子

18

突變的患者）行影像檢查評估對治療的反應

c

P

q和評估患者依從性c.見影像學檢查原則（GIST-E）。g.一些患者可能迅速進展為不可切除性；有必要進行密切觀察。n.如果使用PET

隨訪，則考慮行基線PET

檢查。PET

不能替代

CT

檢查。e.突變分析可能預測腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑的應答情況。（見

GIST-B）。k.見

GIST

的手術(shù)原則（GIST-C）。o.一般會采取的是內(nèi)科治療。然而，如果患者發(fā)生出血或有癥狀或者治療耐受性差，可行手術(shù)治療。當需要快速了解腫瘤活性時，治療

2-4

周后進行

PET

檢查或可指示伊馬替尼的效果。有必要在每

8-12

周行一次診斷性腹部/盆腔

CT

或

MRI，長期PET

隨訪并非常規(guī)推薦。如果患者對治療起效，評估療效的影像檢查頻率監(jiān)測可相應減少。疾病進展根據(jù)腹部/盆腔

CT

或MRI

平掃加增強掃描及臨床判斷來確定。在腫瘤密度降低的情況下腫瘤尺寸增加，符合藥物起效或獲益表現(xiàn)。當

CT

或

MRI

判斷不清時，可使用

PET掃描進行鑒別。在取得顯著緩解或疾病持續(xù)穩(wěn)定后，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生之間有必要進行協(xié)作以確定手術(shù)是否適宜以及確定手術(shù)的時機。達到最大療效可能需要口服

6

個月或更長的時間。伊馬替尼可在手術(shù)剛要開始之前停用并在患者能耐受口服藥物時盡早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停藥至少

1

周后方能手術(shù)，術(shù)后需根據(jù)臨床判斷或患者的恢復情況來確定重新開始用藥的時機。

GIST-2如果可行手術(shù)

krs見

GIST-3后續(xù)治療疾病進展如果手術(shù)不可行見

GIST-5如果可行手術(shù)

krsGIST-3術(shù)后結(jié)果完全切除（術(shù)前未使用過伊馬替尼）完全切除（術(shù)前使用過伊馬替尼）如果在術(shù)前口服過伊馬替尼，考慮繼續(xù)口服

t完全切除（術(shù)前使用過阿伐普利尼）明顯的外科并發(fā)癥風險持續(xù)存在鏡下可見的殘留病灶（R1

切除）或肉眼可見的殘留病灶（R2

切除）觀察詢問病史和體格檢查并行影像學檢查每

3-6

個月

1

次，（高?；颊呙?/p>

3

個月次），持續(xù)

5

年；之后每年復查一次如果復發(fā)，見（GIST-4）可以邊緣陰性地切除，沒有不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病見

GIST-4c.見影像學檢查原則（GIST-E）。e.突變分析可能預測腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑的應答情況。（見

GIST-B）。t.PERSIST

研究表明，對伊馬替尼治療敏感的GIST

患者進行為期5

年的伊馬替尼輔助治療是可行的，未發(fā)現(xiàn)復發(fā)的證據(jù)[Raut

CP,

et

al.

JAMA

Oncol2018;4(12):e184060]。u.對于很小的腫瘤（＜2cm），減少監(jiān)測隨訪的頻率是可以接受的，除非是高有絲分裂率的腫瘤。觀察（低風險疾病）或?qū)τ诖嬖陲@著復發(fā)風險（中或高風險）的患者，輔助伊馬替尼(1

類證據(jù)）（見

GIST-A)輔助治療隨訪治療無法切除、復發(fā)，轉(zhuǎn)移性

GIST基

線

影像

學

檢查

bTKI藥物

e影像評估治療反應

cpq以及評估患者服藥服從情況疾

病

緩解

或

穩(wěn)定疾病進展繼續(xù)TKI

藥物請外科會診考慮切除

krvw切除”如果無法切除，考慮繼續(xù)TKI

藥物見GIST-3詢問病史＆體格檢查和影像學檢查，每

3-6

個月一次c.見影像學檢查原則（GIST-E）。e.突變分析可能預測腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑的應答情況。（見

GIST-B）。k.見

GIST

的手術(shù)原則（GIST-C）。n.如果使用

PET

隨訪，則考慮行基線

PET

檢查。PET

不能替代

CT

檢查。當需要快速了解腫瘤活性時，治療

2-4

周后進行

PET

檢查或可指示伊馬替尼的效果。有必要在每

8-12

周行一次診斷性腹部/盆腔CT

或MRI，長期

PET隨訪并非常規(guī)推薦。如果患者對治療起效，評估療效的影像檢查頻率監(jiān)測可相應減少。疾病進展根據(jù)腹部/盆腔

CT

或

MRI

平掃加增強掃描及臨床判斷來確定。在腫瘤密度降低的情況下腫瘤尺寸增加，符合藥物起效或獲益表現(xiàn)。當

CT

或MRI

判斷不清時，可使用

PET

掃描進行鑒別。在取得顯著緩解或疾病持續(xù)穩(wěn)定后，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生之間有必要進行協(xié)作以確定手術(shù)是否適宜以及確定手術(shù)的時機。達到最大療效可能需要口服

6

個月或更長的時間。伊馬替尼可在手術(shù)剛要開始之前停用并在患者能耐受口服藥物時盡早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停藥至少

1

周后方能手術(shù)，術(shù)后需根據(jù)臨床判斷或患者的恢復情況來確定重新開始用藥的時機。對于肝轉(zhuǎn)移灶，考慮切除或消融/靶向肝臟的治療。w.切除轉(zhuǎn)移灶（特別是如果可以達到完全切除），與接受伊馬替尼或舒尼替尼治療后放射影像學緩解或有限病灶進展的患者的預后改善相關(guān)。

GIST-4初始發(fā)現(xiàn)見GIST-5無法切除、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性

GIST

的初始治療和后續(xù)治療后續(xù)治療GIST-5疾病進展局限廣泛（全身性）對于體力狀態(tài)（PS)

0-2

分且伊馬替尼治療中疾病進展的患者：根據(jù)耐受情況逐漸增加伊馬替尼的劑量或換成舒尼替尼（1

類證據(jù)）如果使用舒尼替尼出現(xiàn)進展，然后給予瑞格菲尼（1

類證據(jù)）或如果使用瑞格菲尼出現(xiàn)進展，然后給予瑞普替尼（1

類證據(jù)）或?qū)τ?/p>

PDGFRA

外顯子

18

突變，考慮使用達沙替尼（用于

PDGFRAD842V

突變）或伊馬替尼（用于對伊馬替尼敏感的

PDGFRA

外顯子

18突變）考慮繼續(xù)口服相同劑量的

TKI

藥物和對于伊馬替尼治療中進展的病灶考慮以下選項：切除

k

(如果可行）消融或栓塞或化療栓塞對于有癥狀的病灶行姑息性放療（2B

類證據(jù)），或根據(jù)耐受情況逐漸增加伊馬替尼的劑量，或換成舒尼替尼（1

類證據(jù)）如果疾病進展（盡管先前接受治療），考慮以下治療選項：臨床試驗或考慮列于

GIST-D

的其它治療選項（基于有限的數(shù)據(jù)）或考慮重新進行腫瘤活檢以潛在地識別可能具有相應靶向治療的罕見突變或最佳支持治療

yk.見

GIST

的手術(shù)原則（GIST-C）。s.伊馬替尼可在手術(shù)剛要開始之前停用并在患者能耐受口服藥物時盡早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停藥至少

1

周后方能手術(shù)，術(shù)后需根據(jù)臨床判斷或患者的恢復情況來確定重新開始用藥的時機。臨床經(jīng)驗顯示，中斷酪氨酸激酶抑制劑（TKI

藥物）治療（即使在疾病進展的情況下），可能加速疾病進展的速度和惡化癥狀?？梢钥紤]重新使用先前能夠耐受且有效的

TKI

藥物以緩解癥狀?？紤]終身使用

TKI

藥物作為最佳支持治療的一部分，以減輕癥狀。初始治療后疾病的進展GIST-A

1/3GIST

活檢的原則和風險分層如果腫瘤腹膜播散轉(zhuǎn)移的風險低，則內(nèi)鏡下透壁活檢將比經(jīng)皮腹腔穿刺活檢更受歡迎。然而，影像引導下的經(jīng)皮穿刺活檢可能適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的確診。活檢應基于疑似的腫瘤類型和疾病程度進行考慮。在開始術(shù)前治療之前，必須進行活檢以確定原發(fā)性

GIST

的診斷。基于組織切片顯微鏡檢查的形態(tài)學診斷是

GIST

的標準診斷方法。建議使用一些輔助技術(shù)來支持

GIST

診斷，包括使用免疫組化法（IHC）檢測

CD117、DOG1

和

CD34

以及使用分子學基因檢測法檢測

KIT

和

PDGFRA

突變。診斷是基于病理學評估原則（見《NCCN

軟組織肉瘤指南》）；對于組織病理特征復雜或不常見的病例，建議轉(zhuǎn)介肉瘤診斷知識和實踐經(jīng)驗豐富的中心。風險分層：使用腫瘤大小和有絲分裂率來預測

GIST

的惡性潛能，雖然單純基于病理學特征來預測GIST

的生物學行為非常困難；因此，按腫瘤部位制訂了風險分層的指南。大多數(shù)胃

GIST

呈現(xiàn)惰性的生物學行為，尤其是<2cm

的腫瘤。見表

1：胃

GIST：評估惡性潛能的建議指南（GIST-A，2/3）小腸

GIST

與胃

GIST

相比，傾向有更高的侵襲性。見表

2：小腸

GIST：評估惡性潛能的建議指南（GIST-A，3/3）結(jié)腸

GIST

最常見于直腸；結(jié)腸

GIST

傾向具有侵襲性的生物學行為，有絲分裂活躍的腫瘤可出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移（即使腫瘤的尺寸小于

2cm）。一些分層方案包括腫瘤破裂，腫瘤破裂與更高的復發(fā)風險有關(guān)。GIST-A

2/3腫瘤大小核分裂率生物行為預測≤2cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：0%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：0%*>2cm；≤5cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：1.9%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：16%>5cm；≤10cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：3.6%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：55%>10cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：12%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：86%GISTs：胃腸道間質(zhì)瘤；HPF：高倍鏡視野；*基于非常小量的分類樣本的預測率表

1：胃部

GISTs：推薦惡性潛能評估指南

1，21.數(shù)據(jù)出自：Miettinen

M,

LasotaJ.

Gastrointestinalstromal

tumors:

pathology

and

prognosis

at

different

sites.Sem

Diag

Path2006;23:70-83.2.有絲分裂率應在腫瘤增殖最活躍的區(qū)域進行測量，并以每

50

HPF

組織的有絲分裂數(shù)報告。每

50

個高倍鏡視野的面積總共是

5mm2。大部分的現(xiàn)代顯微鏡,

每

20-25個

40

倍鏡視野包含

5mm2

的面積。Laurini

JA,

Blanke

CD,

Cooper

K

等人于

2017

年

6

月共同制定的胃腸間質(zhì)瘤患者樣本檢查共識（V

），可登陸以下網(wǎng)址獲?。篽ttps://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.GIST

生物學行為預測GIST-A

3/3腫瘤大小核分裂率生物行為預測≤2cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：0%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：50-54%*>2cm；≤5cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：1.9-8.5%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：50-73%>5cm；≤10cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：24%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：85%>10cm≤5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：34-52%>5

核分裂/50HPFs轉(zhuǎn)移率：71-90%數(shù)據(jù)出自：

Miettinen

M,

Lasota

J.Gastrointestinal

stromal

tumors:

pathology

andprognosis

at

different

sites.

Sem

Diag

Path2006;23:70-83.有絲分裂率應在腫瘤增殖最活躍的區(qū)域進行測量，并以每

50

HPF

組織的有絲分裂數(shù)報告。每

50

個高倍鏡視野的面積總共是5mm2。大部分的現(xiàn)代顯微鏡,

每

20-25

個

40

倍鏡視野包含

5mm2

的面積。Laurini

JA,

Blanke

CD,Cooper

K

等人于

2017

年

6

月共同制定的胃腸間質(zhì)瘤患者樣本檢查共識（V），可登陸以下網(wǎng)址獲?。篽ttps://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.GIST

生物學行為預測表

1：非胃型

GIST：推薦惡性潛能評估指南

1GIST-BGIST

突變檢測原則大約

80%的胃腸間質(zhì)瘤患者存在

KIT

受體酪氨酸激酶的編碼基因突變；另有

5%～10%

的胃腸間質(zhì)瘤患者存在與編碼

PDGFRA

受體酪氨酸激酶相關(guān)的基因突變。KIT

和

PDGFRA

突變的存在及類型并不與預后密切相關(guān)。胃腸間質(zhì)瘤

KIT

和

PDGFRA

突變的結(jié)果是表達具有酪氨酸激酶活性的突變蛋白。如果考慮將

TKI

作為治療計劃的一部分，應進行

KIT

和

PDGFRA

突變檢測，因為在

KIT

和

PDGFRA

基因的特定區(qū)域中存在突變（或沒有突變）與特定

TKI

藥物的治療應答（或缺乏應答）相關(guān)。已顯示

KIT

或

PDGFRA

中的一些特定突變與腫瘤表型之間存在某些相關(guān)性，但這些突變與個體腫瘤的生物學潛能并沒有強的相關(guān)性。累積的數(shù)據(jù)表明，KIT突變并非優(yōu)先出現(xiàn)在高級別腫瘤中，還可以在一些小的偶發(fā)性腫瘤和病程進展緩慢的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。類似地，PDGFRA

的突變分析不能用來預測個體腫瘤的行為?；谀[瘤突變狀態(tài)不同，GIST

對伊馬替尼的反應率不同。90%存在

KIT

外顯子

11

突變的腫瘤在接受“伊馬替尼400mgBID”治療后可能緩解；50%存在

KIT外顯子

9

突變的腫瘤在接受“伊馬替尼

400mg

BID”治療后可能緩解。大部分

PDGFRA

基因突變與伊馬替尼顯效相關(guān)，但是

D842V

除外（不可能對伊馬替尼和大部分獲批用于

GIST

的

TKI

藥物有效[除了

Avapritinib]）。轉(zhuǎn)移性疾病具有耐藥性通常是繼發(fā)于

KIT

或

PDGFRA

中產(chǎn)生伊馬替尼-耐藥突變的結(jié)果。舒尼替尼治療適用于伊馬替尼耐藥或伊馬替尼不耐受的腫瘤患者。瑞格菲尼適用于依馬替尼和舒尼替尼治療中出現(xiàn)疾病進展的患者。對于攜帶對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼、瑞普替尼和

Avapritinib

耐藥突變的患者，強烈建議轉(zhuǎn)介參加臨床試驗。大約

10-15％的胃腸間質(zhì)瘤患者不存在

KIT

或

PDGFRA

突變。這些胃腸間質(zhì)瘤患者中的絕大多數(shù)存在琥珀酸脫氫酶復合物（SDH）的功能失活，可通過免疫組織化學中

SDHB

的表達缺失來檢測。SDH

復合物的失活可以因突變或表觀遺傳沉默所致。很少數(shù)保留

SDH

表達的胃腸間質(zhì)瘤存在其它驅(qū)動突變。對于

KIT

或

PDGFRA

突變檢測陰性的腫瘤，有指征進行其它驅(qū)動突變的檢測。檢測方法包括通過免疫組化法評估胃腫瘤的

SDHB

缺失、對

IHC

發(fā)現(xiàn)

SDHB

缺失的腫瘤進行

SDH

突變檢測。此外，為了識別潛在的靶向治療，應進行

NGS

檢測其它驅(qū)動突變（如

BRAF，NF1，NTRK

和

FGFR

融合）。SDH

突變的

GIST

通常發(fā)生在年輕個體的胃中，經(jīng)常發(fā)生轉(zhuǎn)移，可能累及淋巴結(jié)，通常生長緩慢。他們通常對伊馬替尼耐藥。在沒有

KIT

和

PDGFRA

突變的情況下，只有一部分晚期

GIST

患者可以從伊馬替尼中獲益，盡管已知存在

SDH

缺失或具有其它驅(qū)動（如

NF1、BRAF）的腫瘤不太可能從伊馬替尼中獲益。SDH

缺失型腫瘤可能受益于舒尼替尼或瑞格菲尼的治療。建議所有

SDH

缺失型

GIST

患者和那些存

NF1

或

SDH

突變的

GIST

患者，轉(zhuǎn)介遺傳顧問進行胚系檢測評估。SDH

突變患者有患副神經(jīng)節(jié)瘤的風險；建議在手術(shù)前進行

24

小時尿液檢查（參見

GIST-C）。GIST-CGIST

手術(shù)一般原則原發(fā)

GIST（可切除）外科手術(shù)應以切除腫瘤并獲得組織學陰性切緣為目標。由于壁內(nèi)浸潤有限，很少需要行擴大的解剖切除（如全胃切除術(shù)）。通過部分切除或者楔形切除獲得陰性切緣經(jīng)常是適合的。通常不需要行淋巴結(jié)清掃，因為發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率低。然而，對于攜帶已知

SDH

缺失的

GIST

或攜帶已知易位相關(guān)基因的

GIST，應該考慮切除病理確診轉(zhuǎn)移的增大淋巴結(jié)。因胃腸間質(zhì)瘤傾向于非常脆，應盡一切努力避免侵犯腫瘤的假包膜（即：避免腫瘤破裂—在手術(shù)前或手術(shù)時發(fā)生的任何腫瘤溢出或破裂、伴或不伴肉眼可見（宏觀）溢出的腫瘤包膜撕裂、零碎切除和切開活檢）。對于術(shù)后病理鏡下切緣陽性的患者，通常不需要行再次手術(shù)切除。s手術(shù)切除的完成應盡可能減少并發(fā)癥，通常應該避免復雜的多器官聯(lián)合切除。如果外科醫(yī)師感覺可能需要行多器官聯(lián)合切除，則需要行關(guān)于術(shù)前給予伊馬替尼治療的多學科會診。類似地，直腸

GIST

應該行保留直腸括約肌的手術(shù)。如果行經(jīng)腹會陰切除術(shù)方能獲得陰性切緣，則應考慮術(shù)前給予伊馬替尼治療。一些在有利腹腔鏡手術(shù)的解剖部位的胃腸間質(zhì)瘤，可考慮由腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師行腹腔鏡下手術(shù)切除。仍須遵守所有胃腸間質(zhì)瘤切除的腫瘤學原則，包括保護腫瘤假包膜及避免腫瘤溢出。切除的標本應包在塑料袋內(nèi)移出體外以避免腫瘤溢出及在切口部位種植。無法切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼是對伊馬替尼敏感的轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的初始治療選擇。外科手術(shù)可能適用于：伊馬替尼難治的局限性疾病進展。對術(shù)前伊馬替尼治療產(chǎn)生了良好應答的局部晚期或先前無法手術(shù)切除的腫瘤或小體積的

IV

期疾病。處理有癥狀的出血或梗阻。手術(shù)前注意事項伊馬替尼可在手術(shù)剛要開始之前停用并在患者能耐受口服藥物時盡早再次服用。如果正在使用其它

TKI，比如舒尼替尼、瑞格菲尼、瑞普替尼或

Avapritinib，需停藥至少

1

周后方能手術(shù)，術(shù)后需根據(jù)臨床判斷或患者的恢復情況來確定重新開始用藥的時機。攜帶

SDH

缺失或已知

SDH

突變的患者有患副神經(jīng)節(jié)瘤的風險，因此，在手術(shù)前應考慮進行血清/尿兒茶酚胺/變腎上腺素檢測。譯者提醒：上述知識無需通篇記憶，微信關(guān)注“NCCN

指南者”，選擇“進入系統(tǒng)”開心使用吧！ GIST-A

3/3新輔助治療輔助治療首選方案伊馬替尼（用于對伊馬替尼敏感的突變）Avapritinib

(用于對伊馬替尼不敏感的PDGFRA

外昱子

18

突變，包括D842V突變）伊馬替尼a一線治療二線治療（伊馬替尼治療后疾病進展）三線治療（伊馬替尼、舒尼替尼和治療后疾病進展）四線治療（伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格菲尼治療后疾病進展）獲批療法治療后失敗的附加選擇d,e首選方案首選方案首選方案首選方案用于某些特定情況的方案伊馬替尼b,

1.

2舒尼替尼b,

4瑞格菲尼b.

5瑞普替尼b,

6－Avapritinibb（1

類證據(jù)）（1

類證據(jù)）（1

類證據(jù)）（1

類證據(jù)）卡博替尼

7Avapritinibb,

3達沙替尼

8（用于攜帶

PDGFRA（用于攜帶PDGFRA

外D842V

突變的患者）顯18

突變［包括PDGFRA伊維莫司＋TKkc,

9D842V

突變］的GIST)“拉羅替尼

10

或恩曲替尼

11（用于攜帶NTRK

其因融合的GISTs)Nilotinib12-13帕唑帕尼

14索拉菲尼a.數(shù)據(jù)不支持常規(guī)用于野生型

GIST。 b.FDA

批準的用于治療

GIST

的

TKI

藥物。c.考慮與依維莫司聯(lián)合使用的

TKI

藥物包括伊馬替尼、舒尼替尼或瑞格菲尼。 d.治療基于分子學驅(qū)動的鑒定。e.這些方案是按字母順序排列，而不是按照優(yōu)先順序排列。用于可切除但預計有顯著并發(fā)癥的

GIST

的系統(tǒng)性治療藥物和方案用于無法切除的

GIST

的系統(tǒng)性治療藥物和方案GIST-A

3/3參考文獻1DemetriGD,vonMehrenM,BlankeCD,etal.Efficacyandsafetyofimatinibmesylateinadvancedgastrointestinalstromaltumors.NEngIJMed2002;347:472-480.2VerweijJ,CasaliPG,ZalcbergJ,etal.Progression-freesurvivalingastrointestinalstromaltumourswithhigh-doseimatinib:randomizedtrial.Lancet2004;364(9440):1127-1134.3HeinrichM,JonesRL,vonMehrenM,etal.Clinical

responsetoavapritinibbyRECISTandChoiCriteriain≥4thlineandPDGFRAexon18gastrointestinalstromaltumors(GIST).ConnectiveTissueOncologySocietyAnnualMeeting,Tokyo,Japan,November15,

2019.4DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial.Lancet

2006;368:1329-1338.5DemetriGD,ReichardtP,KangYK,etal.Efficacyandsafetyofregorafenibforadvancedgastrointestinalstromaltumoursafterfailureofimatinibandsunitinib(GRID):an

international,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet

2013;381:295-302.6vonMehrenM,SerranoC,BauerS,etal:INVICTUS:AphaseIII,interventional,double-blind,placebo-controlledstudytoassessthesafetyandefficacyofripretinibasfourth-linetherapyinadvancedGIST.2019ESMOCongress.Abstract

LBA87.7Sch?ffskiP,MirO,KasperB,etal.EurJCancer2020;134:62-74.doi:10.1016/j.ejca.2020.04.021.Epub2020May

26.8TrentJC,WathenK,vonMehrenM,etal.AphaseIIstudyof

dasatinibforpatientswithimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor(GIST).JClinOncol2011;29:Abstract10006.9ChoffskiP,ReichardtP,BlayJY,etal.AphaseI-IIstudyofeverolimus(RAD001)incombinationwithimatinibinpatientswithimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumors.AnnOncol

2010;21(10):1990-1998.10A,LaetschTW,KummarS,etal.EfficacyoflarotrectinibinTRKfusion-positivecancersinadultandchildren.NEnglJMed2018

378(8):731-739.11Demetri

GD,

Paz-AresL,

Farago

AF,

et

al.

Efficacy

and

safety

ofentrectinib

in

patients

with

NTRK

fusion-positive

tumours:

pooled

analysis

of

STARTRK-2,

STARTRK-1

andALKA-372-001.PresentedattheEuropeanSocietyforMedicalOncologyMeetinginMunich,Germany;October12-23,2018.OralPresentation.12MontemurroM,SchoffskiP,ReichardtP,etal.Nilotinibinthetreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumoursresistanttobothimatinibandsunitinib.Eur

JCancer2009;45:2293-2297.13SawakiA,NishidaT,DoiT,etal.Phase2studyofnilotinibasthird-linetherapyforpatientswithgastrointestinalstromaltumor.Cancer2011;117:4633-4641.14GanjooKN,VillalobosVM,KamayaA.,etal.AmulticenterphaseIIstudyofpazopanibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumors(GIST)followingfailureofatleastimatinibandsunitinib.AnnOncol

2014;25(1):236-40.15MontemurroM,GelderblomH,BitzU,

etal.Sorafenibasthird-orfourth-linetreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumourandpretreatmentincludingbothimatinibandsunitinib,andnilotinib:A