相關(guān)的理論基礎(chǔ)課件

相關(guān)的理論基礎(chǔ)課件演示文稿2023/4/24體內(nèi)藥物分析1現(xiàn)在是1頁\一共有82頁\編輯于星期日優(yōu)選相關(guān)的理論基礎(chǔ)課件現(xiàn)在是2頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物必須在作用部位（靶器官的受體）達(dá)到足夠的濃度才能產(chǎn)生特征性的藥理效應(yīng) 藥物在作用部位的濃度不僅與給藥劑量相關(guān)，亦受到藥物的體內(nèi)過程——吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化（代謝）和排泄的影響 研究藥物在體內(nèi)存在的狀態(tài)及其動態(tài)變化過程的規(guī)律——體內(nèi)藥物分析的重要目的(體內(nèi)藥物分析性質(zhì)決定)第二章第一節(jié)現(xiàn)在是3頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析4第一節(jié)藥物的體內(nèi)藥動學(xué)過程一、藥物的吸收二、藥物的分布三、藥物的生物轉(zhuǎn)化-藥物代謝四、藥物的排泄返回首頁第二章第一節(jié)現(xiàn)在是4頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析5一、藥物的吸收（Absorption）

藥物的給藥途徑可以分為血管內(nèi)與血管外給藥 血管內(nèi)給藥——直接通過靜脈或動脈進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng) 血管外給藥——口服、舌下、口腔粘膜、肌內(nèi)、皮下、皮膚、吸入以及直腸等途徑

——藥物進(jìn)入血液前都要經(jīng)歷吸收過程 藥物的吸收——藥物由給藥部位未經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)變化而直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的過程。第二章第一節(jié)現(xiàn)在是5頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析6藥物的吸收部位胃腸道吸收（簡介）注射部位的吸收粘膜與皮膚吸收其他部位的吸收第二章第一節(jié)現(xiàn)在是6頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析7胃腸道吸收1．胃的吸收

——非離子擴(kuò)散——分子狀態(tài)的脂溶性

——滯留時間短——吸收量有限

——酸性藥物2．小腸吸收

——停留的時間長——吸收面積大——主要部位

——堿性藥物第二章第一節(jié)現(xiàn)在是7頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析8胃腸道吸收 3．影響胃腸道吸收的因素

劑型及理化特性—分散、普通和緩釋—Cmax、Tmax

食物——延緩藥物的吸收——不影響總量 速度：地高辛 苯妥英 量 ：氫氯噻嗪 青霉素

胃腸道的功能狀態(tài)——溶解度差的藥物，蠕動減慢有利于吸收

藥物的首過效應(yīng)（FirstPassEffect）——腸液或腸壁上的腸 菌酶或在肝內(nèi)受到微粒體混合功能氧化酶的破壞——二氫吡啶類藥物

藥物相互作用——含二價或三價金屬離子（鈣、鎂、鐵、鉍、鋁）的藥物若與四環(huán)素類、喹諾酮抗生素等同服——胃腸道內(nèi)形成難溶解性絡(luò)合物——吸收減少（附圖）第二章第一節(jié)返回第一節(jié)現(xiàn)在是8頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析9二、藥物的分布（Distribution）

藥物（血液）——各種生理屏障——機(jī)體各部位可逆轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布 為了得到藥物分布的資料，必須測定其在不同組織中的濃度，這些數(shù)據(jù)往往只能從動物試驗(yàn)獲得 在此主要探討影響藥物在其他組織的分布速度和程度的因素，包括以下四方面第二章第一節(jié)返回首頁

第一節(jié)現(xiàn)在是9頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析10影響藥物分布的主要因素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)血流量與膜通透性體內(nèi)特殊屏障藥物與血漿蛋白的結(jié)合第二章第一節(jié)返回第一節(jié)現(xiàn)在是10頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析11（一）藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1）藥物——血液循環(huán)——分布于組織間質(zhì)液或細(xì)胞內(nèi)液 由于細(xì)胞內(nèi)pH（一般為7.0）稍低于細(xì)胞外液（一般為7.4）

1）弱酸性藥物不易擴(kuò)散進(jìn)入內(nèi)液，在細(xì)胞外液的濃度稍高

2）同理，有機(jī)弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液中濃度稍高2）由于水溶性及解離型藥物必須依靠特異性主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制才能跨膜進(jìn) 入細(xì)胞，故多數(shù)藥物大部分分布在細(xì)胞外液3）與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合的藥物更不能進(jìn)入細(xì)胞，而游離型、未 解離的脂溶性藥物或能與細(xì)胞內(nèi)組分結(jié)合的藥物，可分布于細(xì) 胞內(nèi)返回藥物的分布第二章第一節(jié)現(xiàn)在是11頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析12（二）血流量與膜通透性

藥物穿過細(xì)胞膜主要有被動擴(kuò)散和載體媒介的轉(zhuǎn)運(yùn)兩種主要方式： ①被動擴(kuò)散 轉(zhuǎn)運(yùn)速率——生物膜的通透性及膜兩側(cè)的濃度梯度和藥物的脂/水分布系數(shù)——一級動力學(xué)（FirstOrderKinetics） 許多藥物的體內(nèi)過程為一級轉(zhuǎn)運(yùn)過程，其血藥濃度與給藥劑量呈劑量依賴關(guān)系，這是一級動力學(xué)的特征之一第二章第一節(jié)現(xiàn)在是12頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析13（二）血流量與膜通透性 ②載體媒介的轉(zhuǎn)運(yùn) 又稱為主動轉(zhuǎn)運(yùn)，其特征：

高度選擇性 可為同類物質(zhì)所競爭，有飽和現(xiàn)象 需消耗能量 能逆電化學(xué)梯度和濃度梯度而轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn)需借助于轉(zhuǎn)運(yùn)載體或轉(zhuǎn)運(yùn)酶（如某些膜蛋白），其轉(zhuǎn)運(yùn)過程如圖所示返回藥物的分布第二章第一節(jié)現(xiàn)在是13頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析14（四）藥物與血漿蛋白的結(jié)合

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，大多數(shù)能與生物大分子，特別是血漿蛋白（主要是白蛋白、1-酸性糖蛋白和脂蛋白）存在不同程度結(jié)合。 藥物的血漿蛋白結(jié)合率在0~1之間，比值大于0.9，表示高度結(jié)合；小于0.2者，則與血漿蛋白結(jié)合很低。 由于只有游離型藥物才能透過細(xì)胞膜屏障，所以與血漿蛋白的結(jié)合直接影響藥物在體內(nèi)的分布。返回藥物的分布第二章第一節(jié)現(xiàn)在是14頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析15三、藥物的生物轉(zhuǎn)化-藥物代謝

藥物的生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）又稱為藥物代謝，是指藥物經(jīng)過體內(nèi)吸收、分布之后，在藥酶的作用下經(jīng)歷化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程 藥物代謝是機(jī)體對藥物（視為外來異物）進(jìn)行化學(xué)處置的一個不可缺少的重要環(huán)節(jié)，是機(jī)體的自我保障功能 藥物多為親脂性有機(jī)化合物，難以從腎小球?yàn)V過、濾過的藥物易于被腎小管重吸收 機(jī)體通過生物轉(zhuǎn)化將親脂性的藥物變成極性較強(qiáng)、更易于由腎臟排泄的產(chǎn)物——代謝物返回第一節(jié)第二章第一節(jié)現(xiàn)在是15頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析16三、藥物代謝（Metabolism）藥物代謝的反應(yīng)類型及過程藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性影響藥物代謝的因素第二章第一節(jié)返回首頁

第一節(jié)現(xiàn)在是16頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析17（一）藥物代謝的反應(yīng)類型及過程1．藥物代謝的化學(xué)途徑及部位2．藥物代謝的反應(yīng)類型及特性

1）Ⅰ相反應(yīng)（phaseIreactions） ①氧化 ②還原 ③水解

2）Ⅱ相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)（Conjugation）第二章第一節(jié)現(xiàn)在是17頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析18（二）藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

藥物通過生物轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生四個方面的藥理結(jié)果：

1．有藥理活性的藥物轉(zhuǎn)化成無活性物質(zhì)

2．無藥理活性的（前體）藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物

3．藥物的藥理作用類型發(fā)生改變

4．產(chǎn)生有毒物質(zhì)返回藥物的代謝第二章第一節(jié)現(xiàn)在是18頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析19（三）影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素主要是： 生理、病理及藥物相互作用三個方面 具體體現(xiàn)：

1．藥物代謝的個體差異性

2．年齡和性別對藥物代謝的影響

3．藥物相互作用對藥物代謝的影響

4．疾病對藥物代謝的影響第二章第一節(jié)返回藥物的代謝現(xiàn)在是19頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析20四、藥物的排泄

（Excretion,Elimination）返回首頁

第一節(jié)

藥物及其代謝物從體內(nèi)被清除的過程

——藥物的排泄 排泄器官——腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺等 最主要的——腎排泄和肝膽排泄途徑第二章第一節(jié)現(xiàn)在是20頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析21（一）腎排泄

腎臟——人體排泄藥物及其代謝產(chǎn)物的重要器官 藥物從腎臟的排泄取決于

——藥物本身的理化性質(zhì)

——藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度

——腎臟的生理狀況 藥物的腎排泄率 ＝腎小球?yàn)V過率＋腎小管分泌率－腎小管重吸收率第二章第一節(jié)現(xiàn)在是21頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析221．腎小球?yàn)V過

決定藥物的腎臟排泄率的最主要因素

——以腎小球?yàn)V過率為代表的“腎功能” 腎小球?yàn)V過率——正常為125ml/min ——內(nèi)源性肌酐清除率作為測定指標(biāo) 腎小球——濾過游離藥物或代謝物 濾過速度——腎小球?yàn)V過率及血漿蛋白結(jié)合程度第二章第一節(jié)現(xiàn)在是22頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析232．腎小管分泌 1）腎小管分泌——主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程

——需有載體參與

——有時呈現(xiàn)飽和現(xiàn)象 分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用——競爭性抑制

——丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄減少

2）腎小管對藥物的分泌系統(tǒng)——兩種途徑 ①排泄有機(jī)酸類——青霉素類、苯巴比妥等 ②排泄有機(jī)堿類——阿米洛利、普魯卡因胺等第二章第一節(jié)現(xiàn)在是23頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析243．腎小管重吸收

腎小管的重吸收——主動吸收與被動吸收

1）主動重吸收——在載體蛋白的參與下，逆著濃 度差和電位差，將腎小管內(nèi)的溶質(zhì)主動轉(zhuǎn)運(yùn)到小管外組織間液的過程

2）被動重吸收——腎小管細(xì)胞膜外側(cè)（管內(nèi)）濃 度高時向管外組織間液進(jìn)行擴(kuò)散的過程 腎小管細(xì)胞對離子型弱電解質(zhì)的藥物通透性較小，故大部分不能重吸收而由腎臟排泄 藥物的被動重吸收還依賴于尿液pH的改變第二章第一節(jié)返回藥物的排泄

第一節(jié)現(xiàn)在是24頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析25（二）膽汁排泄 1）肝膽系統(tǒng)——藥物消除的另一重要途徑 只有游離型藥物才能進(jìn)入肝細(xì)胞，部分直接隨膽汁排出，某些藥物則被藥酶轉(zhuǎn)化成代謝物后再隨膽汁排出 原形藥的膽汁排泄是比較次要的途徑，但卻是藥物代謝物（尤其Ⅱ相代謝物）消除的一個重要途徑

2）膽汁排泄存在著主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動轉(zhuǎn)運(yùn)

3）膽汁排泄的效率用膽清除率表示：第二章第一節(jié)現(xiàn)在是25頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析26（二）膽汁排泄 4）決定具有高膽清除率的三個條件： ①該藥物必須能主動分泌 ②藥物必須是極性物質(zhì) ③相對分子量必須大于250g/mol。 后兩點(diǎn)是因?yàn)槊?xì)膽管具多孔性和親脂性

——只有分子較大的極性藥物或代謝物才易被膽汁排泄而不致于被重吸收第二章第一節(jié)現(xiàn)在是26頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析27（二）膽汁排泄 5）藥物的膽汁排泄還具有腸肝循環(huán)的特點(diǎn) 藥物及其代謝物的腸肝循環(huán)具有兩層含義： ①藥物通過胃腸道吸收，膽汁分泌排泄入小腸，再被小腸重吸收的過程 ②藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（如乙酰化、葡萄糖醛酸結(jié)合等）為代謝物，代謝物被分泌入膽汁，然后又在小腸中轉(zhuǎn)化為藥物而被重吸收的過程

——統(tǒng)稱為藥物及其代謝物經(jīng)膽汁排泄途徑的腸肝循環(huán)（entero-hepaticcycle）第二章第一節(jié)現(xiàn)在是27頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析28（二）膽汁排泄

藥物及其代謝物膽汁排泄的腸肝循環(huán)在藥物的延遲排泄中起著重要的作用——藥動學(xué)曲線上常出現(xiàn)雙吸收峰的特征 在人體內(nèi)表現(xiàn)出腸肝循環(huán)特性的藥物有：苯巴比妥、卡馬西平、保泰松、洋地黃毒苷、吲哚美辛和安體舒通等第二章第一節(jié)返回藥物的排泄

第一節(jié)現(xiàn)在是28頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析29第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系三、活性代謝物與藥效的關(guān)系四、有效血藥濃度范圍返回首頁

第一節(jié)現(xiàn)在是29頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析30一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系造成藥物臨床效應(yīng)個體差異的因素第二章第二節(jié)現(xiàn)在是30頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析31（一）藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系

藥效學(xué)——研究藥物對機(jī)體作用的性質(zhì)、機(jī)制以及作用強(qiáng)度與作用時間的規(guī)律的科學(xué) 藥物在體內(nèi)過程的轉(zhuǎn)運(yùn)血藥濃度個體差異受體周圍藥物的“量”（即濃度）變化臨床療效差異

1．時效關(guān)系與時效曲線

2．時效曲線與血藥濃度-時間曲線的關(guān)系

3．藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)返回第二節(jié)第二章第二節(jié)現(xiàn)在是31頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析32（二）造成藥物臨床效應(yīng)個體差異的因素返回第二節(jié)第二章第二節(jié)一、藥物方面的因素5．疾病狀態(tài)1．藥物的劑量（1）疾病對藥物體內(nèi)過程的影響2．藥物的劑型（2）疾病影響機(jī)體對藥物的反應(yīng)性3．制劑工藝6．遺傳因素4．復(fù)方制劑三、環(huán)境條件方面的因素二、機(jī)體方面的因素1．給藥途徑1．年齡2．時辰藥理學(xué)2．性別3．連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性3．營養(yǎng)狀態(tài)4．聯(lián)合用藥的藥物相互作用4．精神因素5．吸煙、嗜酒與環(huán)境污染

凡影響藥物體內(nèi)過程（血藥濃度變化）的因素，均直接影響藥物的臨床效應(yīng)，主要因素歸納為表中的三個方面：現(xiàn)在是32頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析33二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

一般而言，藥物作用的強(qiáng)弱與細(xì)胞外液中的藥物濃度呈正比，而細(xì)胞外液的藥物濃度又與血液中藥物濃度相平衡。因此，血藥濃度可作為間接反應(yīng)受體部位藥物濃度的指標(biāo)。 因?yàn)橹挥杏坞x型（未與血漿蛋白結(jié)合）藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)受體部位。所以，游離藥物濃度才真正與藥物的藥理效應(yīng)乃至毒副反應(yīng)關(guān)系密切。 目前絕大多數(shù)文獻(xiàn)報告的血藥濃度監(jiān)測和藥物代謝動力學(xué)研究，都是通過測定總藥物濃度進(jìn)行的，所測的藥物濃度是結(jié)合型與游離型藥物濃度的總和。返回第二節(jié)第二章第二節(jié)現(xiàn)在是33頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析34二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

一般情況下，藥物的總濃度及其變化，能夠反映出藥理作用的強(qiáng)弱及持續(xù)時間的長短，但下列情形可導(dǎo)致這一變化的并不平行

1）與血漿蛋白具有高度親和力——雙異丙吡胺存在非線性動力學(xué)特征

2）疾病——肝、腎等疾病降低藥物與血漿蛋白的結(jié)合率

3）血漿蛋白結(jié)合率存在著明顯的個體差異——奎尼丁血漿蛋白結(jié)合率的范圍為50%~90%，不同個體間游離藥物濃度相差可達(dá)10倍

——在上述因素下，監(jiān)測血中游離藥物濃度比總藥物濃度更能真實(shí)地反映與藥理效應(yīng)的相關(guān)性。第二章第二節(jié)現(xiàn)在是34頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析35三、活性代謝物與藥效的關(guān)系

藥物在體內(nèi)?？尚纬删哂兴幚砘钚缘拇x物，一般濃度較低，對藥理效應(yīng)的影響并非顯著。但在特殊情形下，卻顯得非常重要：

——活性代謝物濃度較高、活性較強(qiáng)——心得舒口服給藥生物利用度高（在吸收過程中形成4-羥基心得舒）

——心肝腎功能衰竭的病理狀態(tài)

——治療指數(shù)狹窄的藥物（如抗心律失常藥奎尼丁等） 測定活性代謝物的濃度有助于解釋臨床觀察結(jié)果和闡明藥理效應(yīng)的變異性返回第二節(jié)第二章第二節(jié)現(xiàn)在是35頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析36四、有效血藥濃度范圍

多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)甚至毒副反應(yīng)程度具有良好的相關(guān)性——如苯妥英鈉的血漿濃度： ＜10g/ml——無藥理效應(yīng)

10~20g/ml——具有抗癲癇與抗心率失常作用

20~30g/ml——出現(xiàn)眼球震顫

30~40g/ml——出現(xiàn)運(yùn)動失調(diào)

＞40g/ml——出現(xiàn)精神異常

——臨床上提出“有效血藥濃度范圍”的概念返回第二節(jié)第二章第二節(jié)現(xiàn)在是36頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析37四、有效血藥濃度范圍

有效血藥濃度范圍（therapeuticrange）

——最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低毒性濃度（minimumtoxicconcentration,MTC）之間的血藥濃度范圍（苯妥英鈉為10~20g/ml）

——作為臨床用藥個體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)（常用藥物的有效血藥濃度范圍參見表2-10）返回首頁

第二節(jié)第二章第二節(jié)現(xiàn)在是37頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析38第三節(jié)血藥濃度與合理用藥一、血藥濃度的臨床意義二、血藥濃度的臨床應(yīng)用返回首頁

第二節(jié)第二章第三節(jié)現(xiàn)在是38頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析39一、血藥濃度的臨床意義血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度與血藥濃度相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)返回第三節(jié)第二章第三節(jié)現(xiàn)在是39頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析40（一）血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度

近代藥理學(xué)研究證明，大多數(shù)藥物的藥理作用是體內(nèi)藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果。藥物-受體間的相互作用遵從質(zhì)量作用定律，藥物（D）與受體（R）結(jié)合形成復(fù)合物（RD）及復(fù)合物的解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)：

R+DRD E

當(dāng)D與RD達(dá)到平衡后，生成的RD的量越多，則藥物的藥理作用（E）越強(qiáng)。 影響RD形成的因素：①藥物在受體部位的濃度；②單位容積內(nèi)受體的數(shù)量；③藥物與受體間親和力的強(qiáng)弱第二章第三節(jié)現(xiàn)在是40頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析41（一）血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度

藥物與受體間的親和力及受體的數(shù)量通常是相對穩(wěn)定的，藥理作用的強(qiáng)弱與持續(xù)時間，通常與藥物在受體部位的濃度密切相關(guān)。 因無法直接測定人體組織中受體部位的藥物濃度，而血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度形成可逆的動態(tài)平衡。因而，血藥濃度可間接反映藥物在受體部位的濃度。所以，血藥濃度成為研究藥物體內(nèi)過程及其作用規(guī)律的重要參數(shù)。 由不同時間的血藥濃度繪制的血藥濃度-時間曲線和獲得的藥代動力學(xué)參數(shù)，已經(jīng)成為治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）的理論基礎(chǔ)。第二章第三節(jié)現(xiàn)在是41頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析42（一）血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度

在生物體內(nèi)，用藥劑量與療效之間存在明顯的“化學(xué)上等價而生物學(xué)上不等價”的現(xiàn)象

——保泰松的抗炎有效劑量在兔與人中分別為300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血藥濃度都在10~20g/ml之間

——相同的血漿普萘洛爾濃度，在中國人中所產(chǎn)生的-受體阻斷作用比白種人大2~3倍，降壓作用高5~10倍 但目前對大多數(shù)藥物而言，血藥濃度是反映受體部位藥物濃度的可靠指標(biāo)，根據(jù)血藥濃度可以間接推測藥物的藥理作用強(qiáng)度第二章第三節(jié)現(xiàn)在是42頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析43（一）血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度

臨床藥理學(xué)研究的重要領(lǐng)域： 生物利用度（Bio-availability）——研究生物體對藥物的利用程度 藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）——研究藥物體內(nèi)過程對藥理作用強(qiáng)度的影響 治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）——主要關(guān)注血藥濃度與臨床療效和安全性的關(guān)系 藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）——研究受體對藥理作用強(qiáng)度的影響

——血藥濃度及其相關(guān)的體液藥物濃度作為觀察的重要指標(biāo)返回第三節(jié)第二章第三節(jié)現(xiàn)在是43頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析44（二）與血藥濃度相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)

與血藥濃度相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)：

1．藥-時曲線（DrugConc.-TimeCurve 2．藥-時曲線下面積（Areaunderconc.-timecurve,AUC） 3．峰值血藥濃度（Maxiumofdrugconc.,Cmax）

4．達(dá)峰時間（Timeformaxiumofdrugconc.,Tmax） 5．生物利用度（Bioavailability）

6．表現(xiàn)分布容積（Apparentvolumnofdistribution,Vd） 7．半衰期（Half-life,t1/2）

8．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-stateplasma-conc.,Css）返回第三節(jié)第二章第三節(jié)現(xiàn)在是44頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析45二、血藥濃度的臨床應(yīng)用根據(jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)乃幬锔鶕?jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑根據(jù)血藥濃度指導(dǎo)選擇藥物劑量根據(jù)血藥濃度的半衰期確定給藥次數(shù)返回首頁

第三節(jié)第二章第三節(jié)現(xiàn)在是45頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析46第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（TDM）是通過測定血液或其他體液中的藥物濃度，在臨床藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，使臨床給藥方案個體化，以提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)

TDM對臨床藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整合理的給藥方案，同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。近年來國外又將其統(tǒng)稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（ClinicalPharmacokineticMornitoring,CPM）返回首頁

第三節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是46頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析47第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測的目的： ①治療藥物監(jiān)測的核心目的是實(shí)現(xiàn)合理的給藥方案個體化 ②協(xié)助診斷和處理藥物過量中毒，及進(jìn)行其臨床藥理學(xué)研究 ③了解患者是否遵醫(yī)囑用藥，提高用藥依從性 治療藥物監(jiān)測有別于臨床藥代動力學(xué)的研究

——特點(diǎn)： ①血藥濃度結(jié)果用于調(diào)整劑量，設(shè)計(jì)個體化給藥方案 ②一般只監(jiān)測一次血藥濃度，不測藥物經(jīng)時變化濃度 ③監(jiān)測方法要求快速、簡便、準(zhǔn)確，以適應(yīng)臨床需求。第二章第四節(jié)現(xiàn)在是47頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析48第四節(jié)治療藥物監(jiān)測（簡介）一、治療藥物監(jiān)測與臨床給藥方案個體化二、進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的原則三、監(jiān)測的藥物種類四、治療藥物監(jiān)測的發(fā)展與展望第二章第四節(jié)返回首頁

第三節(jié)現(xiàn)在是48頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析49一、給藥方案個體化

對于體內(nèi)代謝呈零級動力學(xué)或飽和動力學(xué)的藥物難以通過藥效學(xué)指標(biāo)來確定最佳劑量，如抗癲癇病藥——苯妥英

——用藥個體差異較大，常規(guī)處方是每日300mg，有些病人尚不能有效控制癲癇發(fā)作，而另一些病人則已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的副作用

——結(jié)合血藥濃度監(jiān)測、臨床藥效學(xué)指標(biāo)及毒副反應(yīng)的觀察，才能使臨床給藥方案個體化得到有效的保證

個體化給藥方案確定的一般步驟：第二章第四節(jié)現(xiàn)在是49頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析50（一）血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位

在討論臨床具體病人的處方劑量和藥效之間的關(guān)系時，必須考慮到下面6個問題：

1．患者未按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？

2．使用了其他的同類產(chǎn)品，生物利用度不同而影響療效？

3．藥代動力學(xué)特點(diǎn)的個體差異造成血藥濃度的個體差異，從而影響療效？

4．雖已調(diào)整至適當(dāng)?shù)难獫{藥物濃度，但不能反映作用部位的藥物濃度？

5．控制了作用部位的藥物濃度，但未取得滿意的療效？

6．由于其他藥物的存在而出現(xiàn)藥效協(xié)同或拮抗作用？第二章第四節(jié)現(xiàn)在是50頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析51（一）血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位

在第1、2環(huán)節(jié)——可通過監(jiān)測血藥濃度確認(rèn)，并予以糾正 在第3環(huán)節(jié)——藥代動力學(xué)的個體差異，可通過監(jiān)測血藥濃度予以發(fā)現(xiàn)和調(diào)整 在第4環(huán)節(jié)——血藥濃度監(jiān)測為臨床提供有價值的參考依據(jù) 在第5環(huán)節(jié)——藥效動力學(xué)的研究范疇，但仍可通過血藥濃度數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)相關(guān)信息 在第6環(huán)節(jié)——藥物相互作用可通過測定合并用藥時血藥濃度的變化以及游離藥物濃度的差異進(jìn)行監(jiān)控

——測定血藥濃度已成為指導(dǎo)制定合理給藥方案和監(jiān)測某些藥物療效的重要手段返回第四節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是51頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析52（二）血藥濃度監(jiān)測實(shí)現(xiàn)給藥方案個體化的要素

實(shí)現(xiàn)給藥方案個體化，應(yīng)重視兩方面的工作：

1．獲得正確的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)

1）建立專屬、靈敏和準(zhǔn)確的測定方法

2）掌握正確的采樣時間和采樣方法 ①多劑量服藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（6.64個半衰期）后采樣 ②達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，評價療效——采谷值血樣 判斷中毒——采峰值血樣 ③對于急癥病人，可首劑給負(fù)荷劑量后再采峰值血樣 ④口服給藥在消除相取樣 ⑤當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時，可以隨時采血第二章第四節(jié)現(xiàn)在是52頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析53（二）血藥濃度監(jiān)測實(shí)現(xiàn)給藥方案個體化的要素 2．對血藥濃度測定數(shù)據(jù)作出正確的解釋和合理的評價：

1）給藥途徑——靜脈給藥劑量調(diào)整應(yīng)有別于血管外給藥途徑

2）藥物劑型——口服制劑應(yīng)考慮不同劑型在藥動學(xué)曲線上的顯著性差異（速釋、緩釋制劑的Cmax和Tmax）

3）病人的依從性——當(dāng)血藥濃度結(jié)果難以得到合理解釋時，應(yīng)考慮詢問病人是否遵醫(yī)囑用藥

4）采血樣時間——如前所述

5）患者生理和病理因素——年齡影響Vd、t1/2；胃腸道疾病影響吸收，肝臟疾病影響代謝，腎臟疾病影響消除

6）食物或合并用藥——食物影響吸收；相互作用改變藥動學(xué)性質(zhì)返回第四節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是53頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析54二、進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的原則

在血藥濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況通常需要進(jìn)行TDM 1）藥物有效血藥濃度范圍狹窄——代表藥物地高辛、奎尼丁等

2）藥物劑量小、毒性大——代表性藥物有利多卡因、地高辛等

3）藥物體內(nèi)過程個體差異大，具有非線性藥代動力學(xué)特性

——代表性藥物有苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等返回第四節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是54頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析55二、進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的原則

4）處于某些病理狀況（如胃腸道、肝臟、腎臟疾?。?，應(yīng)用上述藥物治療時

5）合并用藥有相互作用而影響療效或有中毒危險時

6）某些藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身的癥狀相似，不能明確辯別時——代表性藥物如地高辛、速尿等

7）長期用藥的患者，依從性差；或產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)和抑制肝藥酶的活性；以及原因不明的藥效變化時

8）常規(guī)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供法律依據(jù)時第二章第四節(jié)返回第四節(jié)現(xiàn)在是55頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析56三、監(jiān)測的藥物種類

明確需要進(jìn)行TDM的藥物，按其作用類別分類：

1）有強(qiáng)心苷類

2）抗心律失常藥

3）抗癲癇藥

4）三環(huán)類抗抑郁藥、抗狂躁藥

5）抗哮喘藥

6）氨基糖苷類及其他抗生素、抗腫瘤藥

7）免疫抑制劑及抗風(fēng)濕藥等 需要指出的是，濫用TDM無疑將造成不必要的浪費(fèi)，要根據(jù)監(jiān)測的原則和臨床指征，確定有無必要進(jìn)行常規(guī)化監(jiān)測返回第四節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是56頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析57四、治療藥物監(jiān)測的發(fā)展與展望

近年來TDM的進(jìn)展，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1）分析方法更加靈敏、簡便、快速、可靠

——HPLC的智能化、專門化；IA的專屬性和靈敏度的提高

2）藥物活性代謝物的監(jiān)測已引起廣泛重視

3）游離藥物濃度的監(jiān)測成為TDM今后的主要研究方向

4）手性藥物的不斷問世，世界范圍內(nèi)手性藥物的開發(fā)比例已占開發(fā)總新藥數(shù)的50%，手性藥物的S-和R-對映體的血藥濃度及藥理作用強(qiáng)度產(chǎn)生顯著性差異，其血藥濃度監(jiān)測已引起臨床治療的關(guān)注，

5）群體藥代動力學(xué)的研究進(jìn)展返回首頁

第四節(jié)第二章第四節(jié)現(xiàn)在是57頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析58第五節(jié)血藥濃度測定種類一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度的測定二、游離型藥物濃度的測定三、藥物活性代謝物的測定四、對映體藥物的測定五、內(nèi)源性活性化合物的測定第二章第五節(jié)返回首頁

第四節(jié)現(xiàn)在是58頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析59一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度的測定

血藥濃度，通常是血清或血漿中原形藥物濃度。除非特指，一般文獻(xiàn)、專著和教科書中提到的原形血藥濃度，都意為血清或血漿中游離型和結(jié)合型藥物總濃度

TDM的首要工作是測定血液、唾液、尿液或其他體液中的原形藥物濃度 原形藥物血藥濃度的測定一般以血清或血漿作為分析對象 隨著TDM工作的深入，測定血中游離藥物濃度、活性代謝物濃度、對映體藥物濃度、甚至作用部位的藥物濃度，將成為今后TDM的主要研究方向返回第五節(jié)第二章第五節(jié)現(xiàn)在是59頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析60二、游離型藥物濃度的測定返回第五節(jié)第二章第五節(jié)

理論上只有游離血藥濃度才與藥理作用強(qiáng)度直接相關(guān)，有關(guān)游離血藥濃度監(jiān)測的方法學(xué)研究，已成為體內(nèi)藥物分析關(guān)注的一個重要方面 其測定主要有：

1．平衡透析法

2．超濾法現(xiàn)在是60頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析61三、藥物活性代謝物的測定 1．除前體藥物外，一般原形藥物（母體藥物）的活性代謝產(chǎn)物濃度較低，其臨床療效顯得并不重要。當(dāng)活性代謝物濃度較高，活性較強(qiáng)或腎功能有障礙時，對其監(jiān)測應(yīng)引起足夠的重視 監(jiān)測活性代謝物的臨床意義

1）有利于深入指導(dǎo)臨床合理用藥

2）有助于解釋原形藥物血藥濃度與藥效間的不平行現(xiàn)象

3）預(yù)防治療期間出現(xiàn)的非原形藥物所具有的不良反應(yīng)返回第五節(jié)第二章第五節(jié)現(xiàn)在是61頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析62三、藥物活性代謝物的測定 2．合理解釋藥物活性代謝物的監(jiān)測結(jié)果，應(yīng)考慮的因素：

1）代謝物藥理活性與原形藥物之間的作用是相加、協(xié)同或拮抗？

2）代謝物與原形藥物的代謝動力學(xué)有無異同？

3）肝、腎功能有障礙時，代謝物是否也如原形藥物一樣有體內(nèi)蓄積及蓄積的程度？第二章第五節(jié)現(xiàn)在是62頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析63三、藥物活性代謝物的測定 3．在選擇體內(nèi)藥物分析方法測定活性代謝物時，要充分考慮原形藥物和活性代謝物同時存在可能對測定濃度的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響 如用熒光偏振免疫分析法和色譜法同時測定血漿中原形藥物與活性代謝物濃度，由于原形藥物與活性代謝物的母體結(jié)構(gòu)相似，熒光偏振免疫法往往都因?yàn)榻徊婵乖贵w反應(yīng)導(dǎo)致測定結(jié)果偏高

——以環(huán)孢霉素A監(jiān)測為例 測定結(jié)果熒光偏振免疫法比高效液相色譜法約高30%，臨床調(diào)整劑量時，必須參照各自的有效血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行返回第五節(jié)第二章第五節(jié)現(xiàn)在是63頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析64四、對映體藥物的測定返回第五節(jié)第二章第五節(jié)立體異構(gòu)體藥物的藥代動力學(xué)特性和藥效學(xué)均存在差異，主要是因?yàn)樗幬锏捏w內(nèi)過程具有立體選擇性

———對映體藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程均存在立體選擇性對映體新藥的不斷研發(fā)，使對映體藥物濃度的測定愈顯重要對映體藥物監(jiān)測的測定方法現(xiàn)在是64頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析65五、內(nèi)源性活性化合物的測定

隨著體內(nèi)藥物分析學(xué)科的發(fā)展，分析對象已由關(guān)注外來化學(xué)物質(zhì)（如藥物）在體液或組織中的濃度變化，發(fā)展到重視體內(nèi)有生理活性的化學(xué)物質(zhì)（如內(nèi)源性激素和某些神經(jīng)遞質(zhì)）的濃度變化 內(nèi)源性活性化合物往往參與機(jī)體重要的生理活動，其濃度的異常變化也與某些疾病的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)

——為疾病的診斷和治療提供依據(jù)

——使TDM的內(nèi)涵得以擴(kuò)展、并更具有臨床意義返回首頁

第五節(jié)第二章第五節(jié)現(xiàn)在是65頁\一共有82頁\編輯于星期日2023/4/24體內(nèi)藥物分析66五、內(nèi)源性活性化合物的測定

內(nèi)源性活性化合物往往濃度很低（ng/L~g/L）——測定方法必須具有高靈敏性

——常用的方法有色譜法和免疫分析法

1）色譜法——在線分離、分析，將目標(biāo)內(nèi)源性活性物質(zhì)與其他內(nèi)源性干擾物質(zhì)分離，再通過多樣化的檢測手段進(jìn)行定量

——特異性強(qiáng)（抗干擾能力強(qiáng)）、準(zhǔn)確度高

——內(nèi)源性活性化合物的主要測定方法——藥動學(xué)研究

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