阿加曲班心內(nèi)科專家講座

達(dá)貝?—阿加曲班注射液抗凝治療新選擇阿加曲班心內(nèi)科專家講座第1頁成份和規(guī)格商品名:達(dá)貝劑型:注射劑規(guī)格:每支安瓿20ml:10mg化學(xué)成份：阿加曲班分子量：527，小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班心內(nèi)科專家講座第2頁研究背景及國外使用情況阿加曲班中國日本韓國美國小分子直接凝血酶抑制劑年,SFDA同意上市急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥、ATⅢ缺乏患者血液透析抗凝治療等5個(gè)適應(yīng)癥Ⅱ型HIT患者血栓形成預(yù)防和治療存在HIT風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行PCI抗凝治療急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥阿加曲班心內(nèi)科專家講座第3頁血栓形成機(jī)制示意圖膠原內(nèi)外源凝血路徑凝血酶血小板激活A(yù)DPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白血小板聚集X因子激活阿司匹林氯吡格雷肝素類藥品阿加曲班阿加曲班心內(nèi)科專家講座第4頁抑制纖維蛋白生成ⅩⅢⅩⅢa阿加曲班纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝血酶××抑制纖維蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促進(jìn)纖溶。阿加曲班心內(nèi)科專家講座第5頁阿加曲班藥代動(dòng)力學(xué)

血藥濃度靜脈用藥后1-3小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期較短(終端去除半衰期為39-51min)，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)代謝肝臟代謝，經(jīng)過膽汁糞便排出，基本不受年紀(jì)、性別和腎功效影響。肝功效不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。PathophysiolHaemostThromb;32(suppl3):23–28阿加曲班心內(nèi)科專家講座第6頁新型抗凝劑設(shè)計(jì)理念傳統(tǒng)藥品不足：抗凝作用依賴于內(nèi)源性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）大分子蛋白質(zhì)類藥品，不能深入血栓，存在抗原性作用靶點(diǎn)多，安全性低阿加曲班心內(nèi)科專家講座第7頁1.直接抗凝直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，選擇性強(qiáng)。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纖維蛋白、肝素結(jié)合部位纖維蛋白原結(jié)合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,,11:1028-1040.直接間接阿加曲班心內(nèi)科專家講座第8頁ThrombosisandCardiovascularDisease，Volume164,

1984,

pp65-80

伴隨動(dòng)脈閉塞癥嚴(yán)重程度增大，ATⅢ活性隨之下降阿加曲班心內(nèi)科專家講座第9頁檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2O11年12月第8卷第24期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者ATⅢ活性顯著低于健康對(duì)照組阿加曲班心內(nèi)科專家講座第10頁JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5PCI術(shù)后次日早晨ATⅢ活性降低到70%以下患者多達(dá)21%阿加曲班心內(nèi)科專家講座第11頁2.深入抗凝Blood.1998.92(6):2064-2074.ThrombosisandHaemostasis199574(3)962-8StraitPharmaceuticalournalVol18No6肝素/低分子肝素達(dá)貝血栓中凝血酶血栓中纖維蛋白網(wǎng)比較阿加曲班肝素低分子肝素分子量52715000結(jié)合態(tài)凝血酶是血栓形成主要刺激物，含有一直保持酶活性、不被循環(huán)中抑制劑滅活特征阿加曲班心內(nèi)科專家講座第12頁阿加曲班量效關(guān)系穩(wěn)定，在較寬劑量范圍內(nèi)不會(huì)引發(fā)aPTT過分延長。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–123.安全抗凝--量效關(guān)系穩(wěn)定阿加曲班心內(nèi)科專家講座第13頁什么是HIT?漢字名：肝素誘導(dǎo)血小板降低癥英文名：Heparin-InducedThrombocytopenia定義：由肝素類藥品引發(fā)血小板降低，是一個(gè)抗體介導(dǎo)藥品不良反應(yīng)，它將造成嚴(yán)重血栓并發(fā)癥。若同時(shí)并有血栓形成，則稱肝素誘導(dǎo)血小板降低癥和血栓形成（HITT）肝素類藥品：大分子蛋白質(zhì)類藥品阿加曲班：化學(xué)合成小分子化合物，不會(huì)與肝素類抗

體產(chǎn)生交叉作用3.安全抗凝--不引發(fā)HIT阿加曲班心內(nèi)科專家講座第14頁15HIT發(fā)生率、死亡率Heparin-inducedthrombocytopenia,aprothromboticdisease,HematolOncolClinNorthAmFunctionalcharacterizationofantibodiesagainstheparin-plateletfactor4complexinheparin-inducedthombocytopeniapatientsinAsian-Indians:relevancetoinflammatorymarkers,BloodCoagulationandFibrinolysisTemporalaspectsofheparin-inducedthrombocytopenia,NEnglJMed④ArgatrobanAnticoagulantTherapyinPatientsWithHeparin-InducedThrombocytopenia，Circulation60萬1.8萬（3%）30萬（38%-76%）9萬死亡率25%-30％

每年新發(fā)HIT被診療與救治血栓并發(fā)癥死亡36.4%（美）/27.6%（中）使用肝素后，血小板降低阿加曲班心內(nèi)科專家講座第15頁

達(dá)貝優(yōu)勢(shì)藥理作用機(jī)制先進(jìn)抗凝不受內(nèi)源性原因（ATIII）影響拮抗游離態(tài)及結(jié)合態(tài)凝血酶，全方面抑制血栓新生及延長深入抗凝安全抗凝直接抗凝抗凝作用可控不增加出血風(fēng)險(xiǎn)不引發(fā)HIT阿加曲班心內(nèi)科專家講座第16頁達(dá)貝在ACS抗凝治療中應(yīng)用阿加曲班心內(nèi)科專家講座第17頁達(dá)貝在ACS抗凝治療中應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班阿加曲班心內(nèi)科專家講座第18頁參見《阿加曲班美國說明書》給藥方法首劑量350μg/kg靜推3～5min維持量25μg/kg/min連續(xù)輸入監(jiān)測(cè)方法給首劑量5～10min后，監(jiān)測(cè)ACT維持在300～450s美國PCI抗凝阿加曲班心內(nèi)科專家講座第19頁參見年5月日本獲批新適應(yīng)癥術(shù)中首劑量100μg/kg靜推3～5min維持量6μg/kg/min連續(xù)輸入，一直給藥至術(shù)后4小時(shí)術(shù)后若仍需抗凝治療，劑量減為0.7μg/kg/min（6支/Day）日本PCI抗凝阿加曲班心內(nèi)科專家講座第20頁適合中國抗凝：301試驗(yàn)介紹300例擇期PCI患者（術(shù)前至少3h口服阿司匹林300mg和氯比格雷300mg）150例普通肝素組普通肝素100u/kg，先以半量推注造影檢查；介入時(shí)再給另一半首劑量，術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT來補(bǔ)加適當(dāng)肝素150例阿加曲班組首劑量200μg/kg（1支）靜脈給予，用于造影；之后以6μg/kg/min持續(xù)靜滴，直至手術(shù)結(jié)束。（每例共需3-4支）中華心血管病雜志June，Vol.41No.6,p480-483阿加曲班心內(nèi)科專家講座第21頁適合中國抗凝：301試驗(yàn)介紹普通肝素組和阿加曲班組300例患者均成功完成冠狀動(dòng)脈造影及PCI，兩組在置入支架數(shù)量及手術(shù)連續(xù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義中華心血管病雜志June，Vol.41No.6,p480-483普通肝素組阿加曲班組P值每例患者置入支架數(shù)量(枚)2.14±0.771.92±0.86＞0.05手術(shù)連續(xù)時(shí)間（min）88.9±21.382±19.4＞0.05安全性評(píng)價(jià)普通肝素組阿加曲班組P值血栓事件(例)00＞0.05出血事件(例)30＞0.05阿加曲班心內(nèi)科專家講座第22頁給藥后10min給藥后60min手術(shù)結(jié)束普通肝素組343.32±44.70291.26±46.79247.16±41.38阿加曲班組289.60±20.88288.40±21.61278.65±20.51普通肝素組有13例患者因ACT值＜250s，而追加1000u肝素，阿加曲班組有2例患者因ACT值＜250s而追加100μg/kg阿加曲班組手術(shù)期間ACT值無顯著改變，表達(dá)其有效性與穩(wěn)定性兩組患者給藥前后ACT值改變中華心血管病雜志June，Vol.41No.6,p480-483適合中國抗凝：301試驗(yàn)介紹阿加曲班心內(nèi)科專家講座第23頁術(shù)前給藥后10min手術(shù)結(jié)束后60min普通肝素組35.68±3.04182.16±4.38169.13±6.35阿加曲班組37.18±3.7281.69±21.4956.21±15.68兩組在ACT均達(dá)標(biāo)情況下，阿加曲班組APTT值小于普通肝素組，提醒阿加曲班在提供同等預(yù)防接觸性血栓能力同時(shí)，對(duì)內(nèi)源性凝血通路影響相對(duì)較小。兩組患者給藥前后APTT值改變中華心血管病雜志June，Vol.41No.6,p480-483適合中國抗凝：301試驗(yàn)介紹阿加曲班心內(nèi)科專家講座第24頁P(yáng)CI術(shù)后抗凝—預(yù)防再狹窄成人每天2次，每次1支，適當(dāng)量輸液稀釋，每次3h靜滴。一般用藥7天，可以根據(jù)癥狀適當(dāng)縮短或延長用藥時(shí)間。日本說明書：0.7μg/kg/min；國外文章：1μg/kg/min支架置入后，血管內(nèi)皮發(fā)生物理損傷，內(nèi)皮功效受到破壞，造成凝血酶生成、纖維蛋白聚集等一系列急性損傷；凝血酶在再狹窄過程中起著主要作用CircJ;68:615–622阿加曲班心內(nèi)科專家講座第25頁達(dá)貝在ACS抗凝治療中應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班阿加曲班心內(nèi)科專家講座第26頁阿加曲班心內(nèi)科專家講座第27頁阿加曲班低劑量(38例)100μg/kg+1μg/kg/min30天內(nèi)臨床終點(diǎn)6h后調(diào)整劑量,目標(biāo)aPTT:50-70s90min,血管造影,TIMI等級(jí)肝素(40例)70U/kg+15U/kg/h阿加曲班高劑量(47例)100μg/kg+3μg/kg/minTPA90min給予100mg125例AMI患者(發(fā)?。?h)，口服阿司匹林STEACS輔助溶栓治療JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.1999;33(7):1879–1885.阿加曲班心內(nèi)科專家講座第28頁研究結(jié)果TIMIIII級(jí)百分比普通肝素阿加曲班低劑量阿加曲班高劑量發(fā)病0-3小時(shí)56.6%61.9%58.3%發(fā)病3-6小時(shí)20.0%50.0%57.1%*對(duì)發(fā)病在3-6h患者，高劑量阿加曲班能顯著增加TIMI達(dá)Ⅲ級(jí)患者百分比(P<0.05)，增強(qiáng)t-PA血管再通效果。安全性阿加曲班組大出血發(fā)生率較肝素組低。普通肝素阿加曲班低劑量阿加曲班高劑量大出血發(fā)生率10%（4/40）2.6%（1/38）4.3%（2/47）阿加曲班心內(nèi)科專家講座第29頁達(dá)貝在ACS抗凝治療中應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班阿加曲班心內(nèi)科專家講座第30頁AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-Elevation

AcuteCoronarySyndromes

年美國NSTEACS指南

阿加曲班心內(nèi)科專家講座第31頁4.3.2.5.ArgatrobanArgatroban,adirectthrombininhibitor,isindicatedforprophylaxisortreatmentofthrombosisinpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia,includingthoseundergoingPCI.Steadystateplasmaconcentrationsareachievedin1to3hoursafterintravenousadministration.Becauseofitshepaticmetabolism,argatrobancanbeusedinpatientswithrenalinsufficiency.Theusualdoseis2mcg/kgperminutebycontinuousintravenousinfusion,adjustedtomaintaintheactivatedpartialthromboplastintimeat1.5to3timesbaseline(butnot>100s).4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPatientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制劑阿加曲班用于預(yù)防和治療肝素誘導(dǎo)血小板降低癥患者血栓形成，也用于PCI；在靜脈給藥1-3小時(shí)后到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；因?yàn)榘⒓忧嗍墙?jīng)過肝臟進(jìn)行代謝，所以能用于腎功效不全患者；通常以2μg/kg/min劑量連續(xù)靜脈給藥，經(jīng)過劑量調(diào)整，使aPTT值維持在基線1.5-3倍（不超出100s）。阿加曲班心內(nèi)科專家講座第32頁NSTEACS抗凝治療301醫(yī)院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班在急性冠脈綜合癥中應(yīng)用，中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，（11）1其它用藥經(jīng)驗(yàn)：10mg（1支），BID阿加曲班組與普通肝素組治療前后血小板（×109/L）改變組別治療前治療后2h治療后4h治療后12h治療后24h治療后48h阿加曲班組150±20151±17154±18148±20150±19147±17肝素組148±20144±21131±21126±20124±25126±21阿加曲班心內(nèi)科專家講座第33頁與肝素類藥品比較阿加曲班心內(nèi)科專家講座第34頁新型抗凝劑新在哪里？阿加曲班肝素低分子肝素分子量52715000作用方式直接不依賴ATIII間接依賴ATIII間接依賴ATIII作用靶點(diǎn)凝血酶凝血酶Xa因子凝血酶（次）Xa因子（主）起源化學(xué)合成人工提取提取后加工免疫原性無有有半衰期45min與劑量相關(guān)3.5小時(shí)去除代謝肝臟腎臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)腎臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)直接抗凝深入抗凝安全抗凝阿加曲班心內(nèi)科專家講座第35頁阿加曲班最新動(dòng)態(tài)新文章RecurringExtracorporealCircuitClottingDuringContinuousRenalReplacementTherapyinFungalSepsis:SuccessfulTreatmentWithArgatroban，TheAmericanJournaloftheMedicalSciences，;345;256-258(阿加曲班在血液透析方面應(yīng)用文章)NonheparinAnticoagulantsforHeparin-InducedThrombocytopenia，TheNewNnglandJournalofMedicine,;368:737-744.（阿加曲班在HIT方面綜述文章）Recanalizationleads