分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下

惡性腫瘤靶向治療

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第1頁(yè)WHO年全球新診療癌癥1000萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家530萬(wàn)人發(fā)達(dá)國(guó)家470萬(wàn)人

預(yù)計(jì)年全球癌癥生存者3000萬(wàn)人全球年新發(fā)病率1530萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占930萬(wàn)人（61％）全球年死亡患者980萬(wàn)人發(fā)展中國(guó)家占670萬(wàn)人（68％）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第2頁(yè)細(xì)胞毒藥品:

依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、死亡動(dòng)力學(xué)間差異來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差。靶向治療：含有針對(duì)致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第3頁(yè)分子靶點(diǎn)藥品與實(shí)體瘤(已上市)靶點(diǎn)藥品AngiogenesisEndostatin（NSCLCCHN）Bevacizumab（CRC）EGFR/HER2Gefitinib（NSCLC）Erlotinib（NSCLC）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF

Sorafenib(RCC)EGFR/VEGFR/RET

Vandetanib（MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(NHL)Baxxar()分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第4頁(yè)

腫瘤分子靶向治療策略

癌基因、抑癌基因生長(zhǎng)因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化路徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙?；傅日业秸＜?xì)胞與癌細(xì)胞之間生化與分子差異作為靶點(diǎn)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第5頁(yè)腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想靶向抗腫瘤藥品

*與靶分子高特異結(jié)合；

*高親協(xié)力；

*分子量小易在瘤組織內(nèi)通透；

*穩(wěn)定分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥品在體內(nèi)半衰期;

*與治療對(duì)象有生物同源性，最大程度地防止宿主異種蛋白反應(yīng)等。因?yàn)榇蟛糠址肿影邢蛩幤穬H是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥品必須聯(lián)合各種不一樣療法，取長(zhǎng)補(bǔ)短，用綜合治療提升療效與患者生活質(zhì)量。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第6頁(yè)分子靶向治療藥品分類按藥品本身性質(zhì)特點(diǎn)主要分兩類，單克隆抗體和小分子化合物。單抗類分子靶向藥品慣用有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物慣用有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第7頁(yè)腫瘤分子靶向治療面臨挑戰(zhàn)

怎樣提升現(xiàn)有分子靶向藥品特異性并挖掘已經(jīng)有分子靶向藥品潛能？怎樣建立準(zhǔn)確分子靶向治療方案，降低治療臨床費(fèi)用？

腫瘤組織一開(kāi)始可能源于單一基因突變，但伴隨腫瘤生長(zhǎng)，可能帶來(lái)新基因突變。而單一靶向藥品僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖，最有效方法是同時(shí)去除各種關(guān)鍵異?；?。在臨床治療中使用鼠源性單抗主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)制備嵌合抗體(chimericantibody)HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全人源抗體才是單抗藥品發(fā)展目標(biāo)。

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第8頁(yè)小分子靶向藥品作用于在腫瘤形成過(guò)程中起主要作用基因或蛋白質(zhì)化合物；當(dāng)前于腫瘤治療小分子化合物多數(shù)是一些酶抑制劑，比如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功效域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，經(jīng)過(guò)抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳道，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第9頁(yè)伊馬替尼治療GIST作用機(jī)制PPPPATP表示伊馬替尼激酶區(qū)伊馬替尼占據(jù)了ATP在KIT激酶區(qū)結(jié)合位點(diǎn)從而阻止了底物磷酸化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)缺失抑制了細(xì)胞增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.;21:3314.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第10頁(yè)Heinrichetal.HumPathol.;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第11頁(yè)確認(rèn)客觀緩解率伊馬替尼治療GIST：

伴隨時(shí)間進(jìn)展腫瘤緩解不停改進(jìn)01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate處方信息)676634(Blankeetal)格列衛(wèi)?(伊馬替尼)處方信息Demetrietal.NEnglJMed.;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位隨訪時(shí)間(月)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第12頁(yè)GIST突變類型與患者對(duì)格列衛(wèi)治療反應(yīng)（1）KIT外顯子11突變患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR為87%（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%，其中PR48%（3）無(wú)KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒(méi)有PR和CR病人

（4）PDGFR突變患者（病理診療為CD117陰性）：PR>40%ASCO分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第13頁(yè)基因型可指導(dǎo)Glivec治療劑量外顯子9突變時(shí)，800mg更有效ASCO分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第14頁(yè)基因型可指導(dǎo)Glivec治療劑量外顯子9突變患者應(yīng)用Glivec治療劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變患者可為每日400mg。Heinrichetal,ASCO,Abs0007分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第15頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第16頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第17頁(yè)Iressa（吉非替尼）單藥治療非小細(xì)胞肺癌

IDEAL1既往接收1個(gè)含鉑方案化療局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21個(gè)以上含鉑和泰索帝方案化療局部晚期NSCLC

（n＝209）

隨機(jī)Iressa250mg/天天Iressa500mg/天天

ResponserateSafetyprofile直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第18頁(yè)IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第19頁(yè)Iressa獲益病人女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第20頁(yè)EGFR突變可預(yù)測(cè)對(duì)Iressa療效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第21頁(yè)Erlotinib單藥二線治療NSCLC(NCICCTG)試驗(yàn)N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3個(gè)方案中位年紀(jì)

61yM64%PS0-167%2個(gè)方案50%含鉑93%，泰素

37%中心、分期、PS、對(duì)化療反應(yīng)、化療方案數(shù)、含鉑---分層主要終點(diǎn)：OS

次要：PFS、RR、QOL、毒性Shepherd,etalPASCO;A7022撫慰劑組Tarceva組2:1分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第22頁(yè)TARCEVA二線結(jié)果TarcevaN=488PlaceboN=243HazardratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.61<0.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.02分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第23頁(yè)Tarceva+Gem治療晚期胰腺癌

NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第24頁(yè)NCIC-CTGStudyPA.3DrugAdministration分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第25頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第26頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第27頁(yè)NCIC-CTGStudyPA.3TumorRespomse分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第28頁(yè)NCIC-CTGStudyPA.3AdverseEvents分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第29頁(yè)NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第30頁(yè)NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第31頁(yè)Heinrichetal.HumPathol.;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第32頁(yè)索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美在RAF激酶水平經(jīng)過(guò)作用于RAF/MEK/ERK

抑制腫瘤細(xì)胞增殖多吉美(BAY43-9006)經(jīng)過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第33頁(yè)撫慰劑組進(jìn)展侯進(jìn)入治療組撫慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機(jī)化N=903索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床：(TARGETstrial)

216例撫慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid19個(gè)國(guó)家117個(gè)中心，903例晚期腎細(xì)胞癌患者先前曾經(jīng)接收過(guò)一個(gè)抗癌治療（必須在治療結(jié)束后最少30天，且不超出8個(gè)月，方可進(jìn)入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,,42:abstr4524入選標(biāo)準(zhǔn)不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細(xì)胞組織透明可測(cè)量性疾病最近8個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力情況0或1分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第34頁(yè)索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第35頁(yè)*Independentlyassessed06054484236302418126隨機(jī)入組時(shí)間(周)

無(wú)疾病進(jìn)展患者百分?jǐn)?shù)00.250.500.751.00中位無(wú)進(jìn)展生存期索拉非尼=24

weeks撫慰劑=12

weeks危險(xiǎn)比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床：

(TARGETstrial)撫慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長(zhǎng)兩倍分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第36頁(yè)Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*撫慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=還未到達(dá)撫慰劑=14.7月危險(xiǎn)比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

?ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,;Paris,France.索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長(zhǎng)39%分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第37頁(yè)TARGETs研究安全性主要不良反應(yīng)：腹瀉乏力

手足皮膚反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第38頁(yè)舒尼替尼（sunitinib，Sutent）Oral,multi-targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR、PDGFRαandβ、KIT、FLT3Activityshowninimatinib-resistantGISTpatients分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第39頁(yè)舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST治療格列衛(wèi)原發(fā)或繼發(fā)耐藥病人Patients舒尼替尼(n=207)：50mg/d撫慰劑(n=105)：

4wksontreatment,2wksofftreatmentregimen分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第40頁(yè)TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST治療分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第41頁(yè)OS舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST治療分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第42頁(yè)Efficacy

舒尼替尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌II期研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第43頁(yè)Non-haematologictoxicitySutent二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第44頁(yè)凡德他尼

(vandetanib)治療晚期NSCLC一個(gè)合成苯胺喹唑啉化合物,為口服小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性抑制其它酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

003號(hào)研究比較了凡德他尼

300mg/d和吉非替尼250mg/d對(duì)一線或二線化療失敗168例晚期NSCLC病人療效,與吉非替尼相比,凡德他尼顯著地增加了有效率和延長(zhǎng)了疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,分別為8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼為14%.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第45頁(yè)凡德他尼

(vandetanib)治療晚期甲狀腺癌

Ⅱ期研究凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌主要作用于腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)RET酪氨酸激酶,RET可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活,40%散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因過(guò)表示。

0008號(hào)研究是一項(xiàng)進(jìn)行中、開(kāi)放Ⅱ期研究,評(píng)定凡德他尼治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌療效和毒副作用。11例可評(píng)價(jià)病人中，2例患者取得PR，9例患者獲SD。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第46頁(yè)單克隆抗體單克隆抗體作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳遞過(guò)程，從而阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對(duì)正常體細(xì)胞幾乎沒(méi)有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞增加和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第47頁(yè)單克隆抗體作用機(jī)制ADCC（抗體依賴細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用）Apoptosis（凋亡）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第48頁(yè)美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%。399例60～80歲初治DLBCL患者R-CHOP×8療程2年隨訪結(jié)果顯示：與CHOP×8療程相比，CR率分別為76%和63%(P=0.005)，OS分別為70%和57%(P=0.007)年輕組DLBCL病人接收R-CHOP×6療效，2年EFS>90%，OS>95%。

利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大B細(xì)胞性NHL標(biāo)準(zhǔn)治療方法

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第49頁(yè)Tositumomab抗體（Bexxar）Bexxar是由抗CD20單抗和131I結(jié)合新型免疫治療藥品一個(gè)多中心開(kāi)放式研究治療了60例復(fù)發(fā)性低度惡性或者轉(zhuǎn)化性低度惡性NHL病人，總有效率為65%，

30%病人取得CR。以前接收過(guò)2到3種治療病人用Bexxar治療后有90%緩解率，而接收過(guò)4種或者更各種治療病人有53%緩解率（P=0.01）對(duì)美羅華無(wú)效或者在美羅華治療后復(fù)發(fā)病人，再用Bexxar治療也顯示68%有效率，平均疾病緩解時(shí)間是14.7個(gè)月,其中30%病人到達(dá)完全緩解

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第50頁(yè)Ibritumomab抗體(Zevalin)

是90Y-抗CD20

抗體放射免疫耦合應(yīng)用Zevalin治療臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)侵襲性NHL

有效率67%，對(duì)低度惡性NHL有效率82%與美羅華比較,

主要不良反應(yīng)為4度血小板降低，其發(fā)生率為10%經(jīng)美羅華治療失敗對(duì)濾泡性NHL，再給予Zevalin治療，有效率達(dá)70%左右，另隨機(jī)對(duì)照研究顯示，治療復(fù)發(fā)低度惡性NHL，Zevalin有效率和有效維持時(shí)間優(yōu)于美羅華。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第51頁(yè)赫賽?。℉erceptin)誘導(dǎo)腫瘤機(jī)制作用機(jī)理：拮抗整個(gè)HER-2網(wǎng)絡(luò)生長(zhǎng)信號(hào)傳遞加速HER-2蛋白受體內(nèi)化和降解經(jīng)過(guò)

ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其它血管生長(zhǎng)因子

95%人源化,5%鼠抗，含有高度親和性

和特異性，顯著降低免疫原性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第52頁(yè)方案設(shè)計(jì)：開(kāi)放、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究入選病例（n=469）未用過(guò)蒽環(huán)類(AC)用過(guò)蒽環(huán)類赫賽汀?+ACn=143ACn=138赫賽汀?+紫杉醇n=92紫杉醇n=96轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)HER2陽(yáng)性(IHC2+/3+)MBC還未化療可測(cè)量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed;344;783–92赫賽汀?聯(lián)合化療III期臨床研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第53頁(yè)赫賽汀?聯(lián)合化療療效總結(jié)H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時(shí)間（月）9.1*

10.5*

9.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

5.8*

6.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫賽汀AC=蒽環(huán)類P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed;344;783–92分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第54頁(yè)

Anti-EGFR

monoclonalantibodies

西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可造成受體二聚體化受體二聚體化開(kāi)啟了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第55頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第56頁(yè)EGFR在人類癌癥中表示Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文件腫瘤EGFR表示百分比腫瘤類型分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第57頁(yè)329例CPT-11化療后在3個(gè)月之內(nèi)進(jìn)展CRC患者2:1隨機(jī)單用愛(ài)必妥?a

N=111愛(ài)必妥?a+伊立替康b

N=218愛(ài)必妥?+伊立替康b

N=56歐洲BOND研究:設(shè)計(jì)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed主要終點(diǎn)：愛(ài)必妥、伊立替康聯(lián)合使用或單獨(dú)使用RR次要終點(diǎn)：TTP生存期安全性病情發(fā)展a先用400mg/m2

靜注，而后每七天

250mg/m2靜注；b同以前治療失敗劑量和方法BOND分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第58頁(yè)愛(ài)必妥＋CPT11治療CPT11失敗CRC分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第59頁(yè)BONDI期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果聯(lián)合組與單藥組治療總有效率分別為23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分別為55.5%和32.4%(P<0.001)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為4.1個(gè)月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個(gè)月和6.9個(gè)月愛(ài)必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥西妥昔耐受性好，最相關(guān)副作用是可逆性皮疹和過(guò)敏反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第60頁(yè)皮膚毒性與療效相關(guān)性皮膚反應(yīng)等級(jí)患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)158(26.6%)299(45.4%)329(13.3%)

BOND研究:愛(ài)必妥?+伊立替康(n=218)mTTP=中位進(jìn)展時(shí)間;mOS=中位總生存期

CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第61頁(yè)療效與EGFR表示關(guān)系聯(lián)合組n/N(%)細(xì)胞表示EGFR％

<10%25/10922.94/567.1>10-<20%4/2020.0

5/1631.3>20-<35%6/2722.2

0/70.0>35%15/6224.2

3/329.4EGFR染色強(qiáng)度f(wàn)aint11/5320.8

1/214.8weak/moderate22/8924.7

7/5512.7strong17/7522.7

4/3411.8單藥組n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第62頁(yè)愛(ài)必妥?+FOLFOX4一線治療EGFR表示陽(yáng)性mCRC

II期國(guó)際臨床試驗(yàn)(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2

FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2愛(ài)必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeksASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第63頁(yè)研究結(jié)果

總受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人療效無(wú)法測(cè)試ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第64頁(yè)BONDII將81例用cpt-11治療進(jìn)展mCRC患者隨機(jī)分成兩組，一組用愛(ài)必妥+Avastin，另一組用愛(ài)必妥+開(kāi)普拓+Avastin.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第65頁(yè)西妥昔-聯(lián)合一線方案治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔+FOLFOX41西妥昔+IFL2

西妥昔+FOLFIRI3西妥昔+FUFIRI4

可評(píng)價(jià)病人42252219RR

(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,etal.ASCO,Abstract3512(updateddatafromASCOpresentation).2RosenbergAH,etal.ASCO,Abstract536.3Rougier,etal.ASCO,Abstract3513.4Folprecht,etal.EORTC,Abstract300.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第66頁(yè)放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)證實(shí)RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

;(AbstractandPosterNo.3513);.

有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，顯示出良好安全性，且不會(huì)顯著增加放療相關(guān)副作用。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第67頁(yè)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第68頁(yè)Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新研究領(lǐng)域。腫瘤生長(zhǎng)有兩個(gè)顯著不一樣階段，即無(wú)血管遲緩生長(zhǎng)階段和有血管快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長(zhǎng)久處于無(wú)血管休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散取得營(yíng)養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第69頁(yè)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤血管生長(zhǎng)因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能觸發(fā)腫瘤血管生成。觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會(huì)進(jìn)入快速增值階段，另外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移路徑之一。阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長(zhǎng)，遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成理論分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第70頁(yè)Bevacizumab(AvastinTM):

ananti-VEGFantibodyRecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin?:93%human,7%murine分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第71頁(yè)IFL±Avastin治療CRC

III期IFL:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin20mg/m2

irinotecan125mg/m2

given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初治轉(zhuǎn)移性大腸癌5-FU/LV+avastin

(n=110)BolusIFL+撫慰劑(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin500mg/m2

given6/8weeksavastin:5mg/kgevery

2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第72頁(yè)結(jié)果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第73頁(yè)總生存結(jié)果Probabilityofsurvival1.00.20

0 10 20 30 40Survival(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003

Mediansurvival

15.6(IFL+placebo)

vs20.3months

(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第74頁(yè)Avastin引發(fā)消化道穿孔

IFL+bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered(threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications)ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdiseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第75頁(yè)Folfox+Avstin治療結(jié)直腸癌

E3200試驗(yàn)試驗(yàn)對(duì)以往接收化療（含F(xiàn)U或CPT11）晚期結(jié)直腸癌病人采?。?/p>

10mg/kg貝伐單抗＋FOLFOX4(289例)FOLFOX4（290例）中位隨訪18.7個(gè)月結(jié)果：貝伐單抗＋FOLFOX4FOLFOX4P值

mOS（月）12.910.8P＝0.0018

mPFS（月）7.24.8P＝0.0001ORR（%）

21.89.2%P＝0.0001

JClinOncol美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第76頁(yè)內(nèi)皮抑素ES

最初是從鼠成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到一個(gè)在動(dòng)物體內(nèi)天然存在蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細(xì)胞外基質(zhì)成份膠原ⅩⅧ羧基末端水解而來(lái)，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。試驗(yàn)研究發(fā)覺(jué)內(nèi)皮抑素ES含有強(qiáng)烈抑制血管生成作用。內(nèi)皮抑素作用機(jī)理干擾血管生成因子作用：與bFGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表示，直接阻斷VEGF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素

Endostatin

發(fā)覺(jué)HajitouA,etal.FASEBJ.,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.,16(7):706-708.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第77頁(yè)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮主要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2催化活性區(qū)，阻斷其作用。

Endostatin能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲完整性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

Endostatin能抑制Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)b-catenin降解，抑制內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，造成內(nèi)皮細(xì)胞停滯在G1期，降低內(nèi)皮細(xì)胞在S期百分比引發(fā)細(xì)胞周期停滯。對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡影響：

ES促內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用可能與誘導(dǎo)酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表示相關(guān),而沒(méi)有改變bax、p53、cdc25A、p38MAPK基因表示。內(nèi)皮抑素作用機(jī)理

HajitouA,etal.FASEBJ.,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.,16(7):706-708.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第78頁(yè)恩度TM(Endostar)恩度TM是在

ES母體上添加了9個(gè)氨基酸新型Endostatin，使

ES穩(wěn)定性提升，半衰期延長(zhǎng)，生物活性增加。恩度TM采取大腸桿菌做為蛋白表示體系，同時(shí)處理了Endostatin包含體復(fù)性難題。復(fù)性結(jié)構(gòu)不規(guī)則、無(wú)生物活性特定三維結(jié)構(gòu)、有生物活性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第79頁(yè)II期臨床試驗(yàn)II

期臨床試驗(yàn)第一部分：?jiǎn)嗡幈容^YH-16

7.5mg/m2、15mg/m2兩個(gè)劑量組療效及安全性，探索常規(guī)臨床給藥劑量。第二部分：聯(lián)合化療方案NP探索

YH-16聯(lián)合化療方案

NP治療NSCLC療效及安全性。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院為試驗(yàn)組長(zhǎng)單位分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第80頁(yè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組NSCLC復(fù)治,68例PS0-2預(yù)計(jì)生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,天天1次連用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,天天1次連用28天IIa期：?jiǎn)嗡幦珖?guó)8個(gè)中心隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照60例可評(píng)價(jià)療效68例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第81頁(yè)ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2組311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2組291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表3.兩組療效比較分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第82頁(yè)Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無(wú)進(jìn)展生存圖1兩組病人無(wú)進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第83頁(yè)Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無(wú)進(jìn)展生存圖2兩組治療有效或穩(wěn)定患者無(wú)進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第84頁(yè)不良反應(yīng):1/2度ECG改變7.5mg/m2組（n=37）15mg/m2組(n=31)

例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％T波改變12.713.2ST段下移12.713.2頻發(fā)房早0013.2室性早搏12.700竇性心動(dòng)過(guò)速25.413.2Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表4.兩組ECG不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個(gè)劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第85頁(yè)Ⅱb期臨床試驗(yàn)IIb期：聯(lián)合NPNSCLC初治或復(fù)治92例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全國(guó)11個(gè)中心87例可評(píng)價(jià)療效NP+恩度＝54例NP＝33例d1-14分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第86頁(yè)Ⅱb期臨床試驗(yàn)—聯(lián)合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP+恩度5402020(37.0%)0.215NP33268(24.2%)表5兩組療效比較分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第87頁(yè)Ⅱb期臨床試驗(yàn)—聯(lián)合NPNP+恩度NP圖3兩組TTP比較兩組患者中位TTP比較（151天VS100天，P＝0.0000

）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第88頁(yè)兩組患者不良反應(yīng)比較毒性類型NP＋恩度（54）NP（33）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％白細(xì)胞降低**3666.71425.93090.91133.3中性粒細(xì)胞降低**2750.01629.72060.61339.4貧血**2240.747.42163.639.1血小板降低1120.435.6824.226.1惡心/嘔吐**2444.423.72369.7412.1腹瀉11.9001300轉(zhuǎn)氨酶11.9001300便秘47.411.9515.200尿素氮升高23.711.926.100感染59.30039.100疲乏814.800618.213疼痛35.600412.100淺靜脈炎00001300脫發(fā)59.300515.226.1心律失常11.9001300注：**,P<0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第89頁(yè)研究目標(biāo)：

主