抗病毒藥專題知識(shí)講座

抗病毒藥專題知識(shí)講座抗病毒藥專題知識(shí)講座第1頁(yè)前言病毒感染：人類傳染病約75％是由病毒引發(fā)，其中嚴(yán)重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質(zhì)炎、乙型腦炎、肝炎、麻疹、非經(jīng)典肺炎、天花、狂犬病等。化療藥品：當(dāng)前臨床所用抗病毒化學(xué)藥品大多毒性較大，且臨床療效有待提升。免疫療法：醫(yī)學(xué)史上曾成功地用疫苗接種方法預(yù)防可怕流行性病毒感染性疾?。ㄈ缣旎?、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病等）。生物制劑在抗病毒感染中地位：疫苗、干擾素和干擾素誘導(dǎo)劑等在病毒感染性疾病治療與預(yù)防方面依然占有極其主要位置?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第2頁(yè)第一節(jié)抗病毒藥概述一、病毒介紹二、抗病毒藥作用機(jī)制和分類抗病毒藥專題知識(shí)講座第3頁(yè)病毒物質(zhì)組成非細(xì)胞型微生物，無(wú)完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)。僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)關(guān)鍵和外面蛋白外殼（衣殼，capsid）組成，有些病毒含有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸攜帶有病毒全部遺傳信息。病毒體（virion）：完整成熟病毒顆粒，是其獨(dú)立存在形式，含有經(jīng)典形態(tài)結(jié)構(gòu)和感染性。病毒蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。抗病毒藥專題知識(shí)講座第4頁(yè)結(jié)構(gòu)蛋白：衣殼蛋白、包膜蛋白和基質(zhì)蛋白，它們普通含有良好抗原性。它們參加病毒體結(jié)構(gòu)組成。非結(jié)構(gòu)蛋白：由病毒基因組編碼，但不參加病毒體結(jié)構(gòu)組成蛋白或多肽。它們可存在于病毒體，也能夠僅存在于宿主細(xì)胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等屬于非結(jié)構(gòu)蛋白。

病毒物質(zhì)組成抗病毒藥專題知識(shí)講座第5頁(yè)病毒分類病毒體微小，體積20~300nm，可經(jīng)過(guò)濾菌器。人類當(dāng)前發(fā)覺病毒有4000各種，各種病毒有很大差異，分類有各種。可按病毒大小、形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、核酸類型、所致疾病、宿主細(xì)胞類型等進(jìn)行分類。1995年國(guó)際病毒分類委員會(huì)把病毒分為DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。抗病毒藥專題知識(shí)講座第6頁(yè)病毒復(fù)制病毒生活代謝特征：沒有自己代謝系統(tǒng)，只能寄生于其它細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞酶進(jìn)行代謝、復(fù)制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA為模板，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和(或)逆轉(zhuǎn)錄、翻譯等復(fù)雜生化過(guò)程，復(fù)制DNA或RNA，合成蛋白質(zhì)，經(jīng)過(guò)組裝產(chǎn)生更多病毒顆粒?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第7頁(yè)生活周期：①吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感細(xì)胞。②脫殼（uncoating）。③合成核酸多聚酶。④合成核酸（nucleicacidsynthesis）。⑤合成蛋白質(zhì)及翻譯后修飾（posttranslationalprocessing）。⑥各個(gè)別組裝（packagingandassembly）成病毒顆粒。⑦從宿主細(xì)胞釋放出更多病毒體。

病毒復(fù)制抗病毒藥專題知識(shí)講座第8頁(yè)Viralreplicativecycleandthemaintargetsofantiviraldrugscurrentlyavailableposttranslationalprocessingnuceicacidsynthesisviralproteinsynthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineproteaseinhibitorsinterfironpurineorpyrimidinenucleosideanalogs,reversetranscriptaseinhibitorsamantadineantibodiespackagingandassemblyhostcellposttranslationalprocessingnuceicacidsynthesisviralproteinsynthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineproteaseinhibitorsinterfironpurineorpyrimidinenucleosideanalogs,reversetranscriptaseinhibitorsamantadineantibodiespackagingandassemblyhostcell抗病毒藥專題知識(shí)講座第9頁(yè)抗病毒藥作用機(jī)制和分類按病毒種類分類：廣譜抗病毒藥、抗RNA病毒藥和抗DNA病毒藥。按病毒所致疾病分類：抗皰疹病毒藥、抗艾滋病病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥等。按藥品起源和化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類：化學(xué)合成藥品、生物制劑。按作用機(jī)制或靶點(diǎn)分類：阻止吸附穿透藥（抗體）、干擾脫殼藥（金剛烷胺）、抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥）、抑制蛋白質(zhì)合成藥（干擾素）、干擾蛋白質(zhì)合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥）、干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺）、抑制病毒釋放藥（神經(jīng)酰胺酶抑制藥）等。

抗病毒藥專題知識(shí)講座第10頁(yè)第二節(jié)廣譜抗病毒藥一、嘌呤或嘧啶核苷類似藥：

利巴韋林Ribavirin二、生物制劑干擾素Interferon

胸腺肽α1Thymosinα1

轉(zhuǎn)移因子Transferfactor抗病毒藥專題知識(shí)講座第11頁(yè)利巴韋林Ribavirin

又名病毒唑（virazole），是人工合成鳥嘌呤類似物。

OHONHONNHOH2NO抗病毒藥專題知識(shí)講座第12頁(yè)干擾素Interferon，IFN

性質(zhì)與基礎(chǔ)藥理作用性質(zhì)與種類：蛋白質(zhì)，為一類強(qiáng)有力細(xì)胞因子。當(dāng)前已被證實(shí)有抗病毒作用IFNs有三種，即IFN-α、β和γ。產(chǎn)生：幾乎全部細(xì)胞均能在病毒感染及各種其它刺激下產(chǎn)生IFNα和β；而IFN-γ產(chǎn)生僅限于T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。抗病毒藥專題知識(shí)講座第13頁(yè)干擾素Interferon，IFN

性質(zhì)與基礎(chǔ)藥理作用藥理作用：IFNs含有抗病毒、免疫調(diào)整和抗增生作用。IFN-α和β含有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞毒性作用。IFN-γ抗病毒和抗增生作用較弱，但免疫調(diào)整作用較強(qiáng)。抗病毒藥專題知識(shí)講座第14頁(yè)干擾素Interferon，IFN

Therapeuticuse臨床用于各種病毒感染性疾病慢性肝炎皰疹性角膜炎帶狀皰疹廣泛用于抗腫瘤?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第15頁(yè)第三節(jié)抗RNA病毒藥

一、抗艾滋病病毒藥二、抗流感病毒藥抗病毒藥專題知識(shí)講座第16頁(yè)HIV&AIDSHumanimmunodeficiencyvirus（HIV，人免疫缺點(diǎn)病毒）可引發(fā)人類acquiredimmunodeficiencysyndrome（AIDS，取得性免疫缺點(diǎn)綜合征，簡(jiǎn)稱艾滋?。〩IV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus)。當(dāng)前發(fā)覺HIV有HIV-1和HIV-2兩種?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第17頁(yè)KeyemzymesinHIVreplication逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）蛋白酶（protease）整合酶（integrase）RNA酶H。這些酶是研究開發(fā)抗HIV新藥可能靶點(diǎn)，而當(dāng)前體外篩選抗HIV藥品靶酶主要是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV蛋白酶。抗病毒藥專題知識(shí)講座第18頁(yè)一、抗艾滋病病毒藥

當(dāng)前已同意臨床用于抗HIV藥品有三類：

(一)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥

(二)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥

(三)HIV蛋白酶抑制藥抗病毒藥專題知識(shí)講座第19頁(yè)齊多夫定

Zidovudine,ZDV

又稱疊氮胸苷（azidothymidine,AZT），為胸苷類似物，對(duì)各種逆轉(zhuǎn)錄病毒有抑制作用?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第20頁(yè)齊多夫定Zidovudine,ZDV

臨床應(yīng)用與療效

ZDV為治療HIV感染首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，減緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)AIDS病人生存期。為增強(qiáng)療效、預(yù)防或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其它抗HIV藥適用。抗病毒藥專題知識(shí)講座第21頁(yè)（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs奈韋拉平nevirapine地拉夫定delavirdineefavirenz為人工合成化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)迥然不一樣?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第22頁(yè)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs它們結(jié)合于逆轉(zhuǎn)錄酶活性區(qū)域附近，改變逆轉(zhuǎn)錄酶構(gòu)象而抑制該酶活性。這類藥品作用機(jī)制相同，相關(guān)毒性作用和耐藥性產(chǎn)生方面也相近。大多這類藥品尚在臨床試驗(yàn)觀察階段。這類藥品特點(diǎn)有：

①不需要磷酸化；②僅對(duì)HIV-1有效，對(duì)HIV-2無(wú)效；③對(duì)肝藥酶有抑制作用，易引發(fā)藥品相互作用；④易出現(xiàn)耐藥性，且本類藥品間有交叉耐藥現(xiàn)象。

抗病毒藥專題知識(shí)講座第23頁(yè)奈韋拉平Nevirapine

藥理作用與臨床應(yīng)用特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和動(dòng)物細(xì)胞DNA聚合酶無(wú)抑制作用。體外抑制HIV-1復(fù)制IC50為0.002～0.27μg/mL。極易產(chǎn)生耐藥毒株，但與ZDV無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。常與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品適用于治療HIV-1成人和兒童患者。最近一項(xiàng)研究表明，用nevirapine、ZDV和雙脫氧肌苷三藥適用治療HIV-1成年患者，52％患者血漿HIV-1RNA低于每毫升400個(gè)拷貝?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第24頁(yè)（三）HIV蛋白酶抑制藥沙奎那韋（saquinavir）利托那韋（ritonavir）奈非那韋（nelfinavir）英地那韋（indinavir）安潑那韋（amprenavir）lopinavir。抗病毒藥專題知識(shí)講座第25頁(yè)HIV蛋白酶抑制藥

共同特點(diǎn)1.選擇性抑制HIV蛋白酶，前4藥選擇性抑制HIV-1蛋白酶，后二者對(duì)HIV-1和HIV-2蛋白酶都有抑制作用，它們對(duì)HIV-1病毒復(fù)制都有很強(qiáng)抑制作用，單藥治療4～12周可使患者血漿HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本類藥品對(duì)人細(xì)胞蛋白酶親和力很弱。2.干擾病毒復(fù)制晚期，與NRTI適用可產(chǎn)生協(xié)同作用。3.病毒易產(chǎn)生耐藥性，但比NNRTIs慢?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第26頁(yè)4.均被細(xì)胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代謝，可使很多藥品血藥濃度顯著增高或降低。5.不良反應(yīng)：身體脂肪重新分布（出現(xiàn)水牛背、軀干肥胖、面部和外周萎縮）、胰島素抵抗、高血脂、惡心、嘔吐、腹瀉和感覺異常等。HIV蛋白酶抑制藥

共同特點(diǎn)抗病毒藥專題知識(shí)講座第27頁(yè)二、抗流感病毒藥金剛烷胺和金剛乙胺AmantadineandRimantadine扎那米韋Zanamivir抗病毒藥專題知識(shí)講座第28頁(yè)金剛烷胺和金剛乙胺

AmantadineandRimantadineamantadinerimantadine抗病毒藥專題知識(shí)講座第29頁(yè)扎那米韋Zanamivir抗病毒藥專題知識(shí)講座第30頁(yè)第四節(jié)抗DNA病毒藥

一、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋Acyclovir

伐昔洛韋Valacyclovir

碘苷Idoxuridine

阿糖腺苷Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒藥

拉米夫定Lamivudine

泛昔洛韋Famciclovir和噴昔洛韋 Penciclovir抗病毒藥專題知識(shí)講座第31頁(yè)阿昔洛韋Acyclovir

又名無(wú)環(huán)鳥苷，是人工合成無(wú)環(huán)鳥苷類似物抗病毒藥專題知識(shí)講座第32頁(yè)碘苷Idoxuridine又名皰疹凈，是一個(gè)脫氧碘化尿嘧啶核苷。抑制DAN復(fù)制，所以本藥選擇抑制DNA病毒，而對(duì)RNA病毒無(wú)效。臨床用于單純皰疹病毒引發(fā)急性皰疹性角膜炎，對(duì)淺層上皮角膜炎效果好，對(duì)更深層基質(zhì)感染無(wú)效。全身應(yīng)用毒性大，限于短期局部使用。長(zhǎng)久用藥可影響角膜正常代謝。點(diǎn)眼可致局部痛癢、眼瞼過(guò)敏、睫毛脫落和角膜損傷等?？共《舅帉ｎ}知識(shí)講座第33頁(yè)阿糖腺苷