臨床試驗實例專家講座

枸櫞酸莫沙必利是新近開發(fā)消化道促動力藥品。本臨床試驗為了觀察莫沙必利用于治療功效性消化不良療效及安全性，結果匯報以下。臨床試驗實例專家講座第1頁資料與方法臨床試驗實例專家講座第2頁1.研究設計：本研究為新藥Ⅱ期臨床試驗，采取隨機對照雙盲臨床試驗設計方案，經(jīng)復旦大學從屬中山醫(yī)院倫理道德委員會同意。參加單位包含上海中山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、青島市立醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學第一從屬醫(yī)院。臨床試驗實例專家講座第3頁2.病例選擇：研究對象為功效性消化不良者。入選標準：①年紀18～65歲；②含有早飽或上腹脹癥狀2級或以上并連續(xù)時間＞4周；③試驗前4周內經(jīng)胃鏡檢驗排除胃腸道腫瘤、消化性潰瘍；④B型超聲檢驗排除肝膽道系統(tǒng)疾病；⑤試驗前48小時內停用影響本試驗抗膽堿藥品、解痙藥和其它胃動力藥品；⑥患者及其家眷知情并同意接收本試驗。臨床試驗實例專家講座第4頁

排除標準為：①妊娠或哺乳期婦女；②伴有其它嚴重疾病患者；③合并精神疾病或嚴重神經(jīng)官能癥患者；④不能表示主觀不適癥狀者；⑤合并一些疾病不能停用抗膽堿藥、解痙藥品者。用藥過程中出現(xiàn)其它嚴重疾病或出現(xiàn)嚴重不良反應者按剔除處理。臨床試驗實例專家講座第5頁3.隨機化分組及干預：采取區(qū)組隨機化方法，以每4例患者為一區(qū)組，經(jīng)過計算機獲取隨機數(shù)字?；颊甙催M入先后取得編號，接收對應藥品。試驗組：枸櫞酸莫沙必利片，5㎎/片，由連云港豪森制藥有限企業(yè)提供；對照組：多潘立酮片，10㎎/片，西安楊森制藥有限企業(yè)生產(chǎn)。該藥方法：試驗組和對照組相同，天天3次，每次1片，餐前口服，療程4周。臨床試驗實例專家講座第6頁

為到達雙盲目標，將莫沙必利片做成多潘立酮相同外觀，外包裝上僅提供編號，由一名統(tǒng)計師制訂隨機區(qū)組表，將隨機區(qū)組表交給藥品管理者，在地域衛(wèi)生機構監(jiān)督下，將莫沙必利和對照組多潘立酮依據(jù)隨機表上分組分別貼上編號?；颊吆团R床醫(yī)師都不知道所給藥品分組情況。全部病例完成隨訪后，將原始資料輸入計算機并查對無誤后破盲。臨床試驗實例專家講座第7頁4.樣本量預計：依據(jù)Ⅱ類新藥Ⅱ期臨床試驗要求，病例數(shù)不少于200例?？紤]到失訪和中途可能退出試驗人數(shù)（控制在10%范圍內），預計需要入選病例數(shù)216例，其中試驗組108例，對照組108例，由參加本項研究6家醫(yī)院完成。臨床試驗實例專家講座第8頁5.資料搜集：（1）登記病例普通資料。試驗前統(tǒng)計病例消化不良癥狀，按0～3級標準統(tǒng)計。0級為無癥狀，記0分；1級為有輕度感覺但不顯著，記1分；2級為癥狀稍重，但不影響工作，記2分；3級為癥狀嚴重，難以堅持工作，記3分。分別在治療后第1、2、3、4周按一樣標準統(tǒng)計上述癥狀改變。臨床試驗實例專家講座第9頁（2）病例在入選和治療結束時進行血尿常規(guī)、肝腎功效、血糖、血脂檢驗并統(tǒng)計。臨床試驗實例專家講座第10頁（3）病例在入選時進行胃排空檢驗。胃排空障礙定義為標準餐后4ｈ殘留率≥50%，對存在胃排空障礙患者，治療后復查。采取標準試餐加鋇條Ｘ線攝片方法確定患者胃排空情況。標準餐成份：水400ml，熟泡碗面80g，花生仁20g。內含液體400ml，熱量490卡，蛋白質20g，脂肪14g，碳水化合物65.8g。標志物：含有10條小鋇條膠囊（北京二龍路醫(yī)院生產(chǎn)）。臨床試驗實例專家講座第11頁

檢驗步驟：食用標準試餐前最少禁食10ｈ。檢驗當日清晨在醫(yī)院內用標準試餐并在15min內吃完，隨即馬上服用含有10條小鋇條膠囊一粒。在2ｈ和4ｈ后電透下攝片并統(tǒng)計小鋇條在胃內數(shù)量。假如難以必定某小鋇條在胃內或在近端十二指腸，則記為仍在胃內。假如4ｈ攝片仍有50%以上小鋇條在胃內殘留，則加攝6ｈ胃片。臨床試驗實例專家講座第12頁（4）治療過程中任何新出現(xiàn)其它癥狀均需以不良事件統(tǒng)計，需詳細描述出現(xiàn)時間、嚴重度、是否影響工作以及是否停藥。嚴重不良反應需及時與研究責任人員聯(lián)絡并得到相關處理意見。臨床試驗實例專家講座第13頁6.療效評價：（1）癥狀評價：以早飽和上腹脹為主要評價指標，同時結合上腹痛、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、燒心等。痊愈為治療后癥狀完全消失；顯效為治療后癥狀改進2個等級但未完全消失；有效為治療后癥狀改進1個等級但未完全消失；無效為癥狀加重或無改變。癥狀積分評價按全部癥狀積分之和評價，比較兩組治療前后積分下降幅度。臨床試驗實例專家講座第14頁（2）胃排空評價：以標準餐后4ｈ殘留率為評價指標。臨床試驗實例專家講座第15頁7.病例依從性：入選病例均需知情同意，包含對本試驗意義、目標和方法了解，以及藥品性能、藥效和可能出現(xiàn)不良反應，并簽署知情同意書。研究者盡可能在各方面為病例提供方便并做詳細解釋，以增加依從性。因故未完成治療、中止治療者需詳細統(tǒng)計。依據(jù)藥片返還數(shù)確定病例服藥依從性（病例實際服藥數(shù)占要求服藥數(shù)百分比）。臨床試驗實例專家講座第16頁8.統(tǒng)計學分析：將全部數(shù)據(jù)輸入計算機，應用SPSS統(tǒng)計程序處理資料。計數(shù)資料采取χ2檢驗，計量資料采取t檢驗，癥狀療效（等級資料）比較采取秩和檢驗（中心效應校正）。殘留率資料經(jīng)過平方根反正弦轉換使資料正態(tài)，兩組比較采取t檢驗。臨床試驗實例專家講座第17頁結果臨床試驗實例專家講座第18頁1.兩組病例入選資料：自1999年8月15日至10月22日共有231例符合入選和排除標準功效性消化不良患者納入研究，其中中山醫(yī)院43例，江蘇省人民醫(yī)院35例，瑞金醫(yī)院36例，安徽醫(yī)科大學一附院39例，山東省立醫(yī)院42例，青島市立醫(yī)院36例。入選病例中，男性108例（46.8%），女性123例（53.2%），破盲后明確莫沙必利試驗組118例（51.1%），多潘立酮對照組113例（48.9%）。臨床試驗實例專家講座第19頁

222例患者完成治療和隨訪（96.1%），7例患者因失去聯(lián)絡以失訪處理（試驗組2例，對照組5例），失訪率3.0%。剔除病例2例（試驗組1例，對照組1例），剔除率0.9%，其中試驗組1例治療1周后出現(xiàn)頭痛于2周后改用其它藥品，對照組1例因為效果欠佳患者自行改用其它治療。222例完成治療病例進行最終統(tǒng)計分析（PP分析），服藥依從性均到達90%以上。兩組病例在入選時普通資料含有可比性（表1），消化不良癥狀分級百分比相同。臨床試驗實例專家講座第20頁表1莫沙必利治療功效性消化不良試驗組和對照組普通資料比較項目試驗組對照組Ｐ值（=115）（=107）性別（男/女）54/6150/570.973﹡年紀（s，歲）44±1243±130.700﹡﹡吸煙百分比（%）22/115（19.1）22/107（20.6）0.789﹡飲酒百分比（%）28/115（24.3）25/107（23.4）0.864﹡復診百分比（%）63/115（54.8）57/107（53.3）0.712﹡曾用胃動力藥百分比（%）63/115（54.8）57/107（53.3）0.958﹡臨床試驗實例專家講座第21頁2.癥狀療效評價：治療后2周兩組癥狀療效評價結果顯示，試驗組對早飽、上腹脹癥狀總有效率分別到達84.5%和90.1%，與對照組（75.9%，82.2%）相同；對噯氣和燒心感痊愈百分比分別到達37.1%和63.8%，均高于對照組（23.1%，42.9%；P﹤0.05）。治療4周結果顯示：在上腹脹、噯氣兩種癥狀上試驗組顯著優(yōu)于對照組，其它癥狀療效相同（表2）。臨床試驗實例專家講座第22頁表2莫沙必利治療4周后試驗組和對照組癥狀療效比較癥狀療效試驗組對照組Ζ值Ｐ值早飽痊愈70/103（68.0）53/87（60.9）顯效7/103（6.80）9/87（10.3）-1.020.307有效23/103（22.3）19/87（21.8）無效3/103（2.9）6/87（6.9）上腹脹痊愈68/111（61.3）47/101（46.5）顯效16/111（14.4）18/101（17.8）-2.16有效22/111（19.8）29/101（28.7）無效5/111（4.5）7/101（6.9）上腹痛痊愈67/81（82.7）50/69（72.5）顯效1/81（1.2）2/69（2.9）-1.400.163有效6/81（7.4）10/69（14.5）無效7/81（8.6）7/69（10.1）0.031臨床試驗實例專家講座第23頁噯氣痊愈69/97（71.1）41/91（45.1）顯效5/97（5.2）9/91（9.9）-3.470.005有效16/97（16.5）29/91（31.9）無效7/97（7.2）12/91（13.2）反酸痊愈63/69（91.3）39/44（88.6）顯效0/69（0.0）0/44（0.0）-0.450.651有效2/69（2.9）2/44（4.5）無效4/69（5.8）3/44（6.8）燒心感痊愈57/68（83.8）41/49（83.7）顯效0/68（0.0）0/49（0.0）-0.060.949有效4/68（5.9）2/49（4.1）

無效7/68（10.3）6/49（12.2）

注：括號外數(shù)據(jù)為病例數(shù)，其中分母為服藥例數(shù)；括號內數(shù)據(jù)為百分比；﹡秩和檢驗臨床試驗實例專家講座第24頁

按照全部癥狀積分綜合評價療效結果顯示，不論試驗組或者對照組，治療后癥狀積分總和較治療前都有顯著下降，在2周和4周時試驗組下降幅度（6.1±3.6，8.0±3.9）均顯著大于對照組（4.8±2.7，Ｐ=0.003；6.6±3.4，Ｐ=0.005）。臨床試驗實例專家講座第25頁3.胃排空療效評價：207例（93.2%）患者在入選后進行了胃排空檢驗，57例（27.5%，其中試驗組31例，29.0%；對照組26例，26.0%）4ｈ殘留率﹤50%，其中14例（試驗組6例，4.7%；對照組8例，8%）2ｈ殘留率﹤50%。150例（72.5%，其中試驗組77例，71.3%；對照組73例，73.7%，Ｐ=0.695）患者在治療前存在胃排空障礙（4ｈ胃內鋇條殘留率≥50%），其中133例（88.7%）患者進行了復查，試驗組65例，對照組58例。結果顯示：胃排空障礙改進百分比在試驗組顯著高于對照組（46.2%ｖｓ.25.9%，Ｐ=0.020）。臨床試驗實例專家講座第26頁表3試驗組和對照組有胃排空障礙者4ｈ殘留率（%）比較試驗組（=65）對照組（=58）t值p值﹡﹡治療前95.4±10.091.0±16.71.7720.660治療后49.2±41.567.1±39.1-2.4460.016差值46.2±42.224.0±39.13.0130.003p值﹡0.0000.000臨床試驗實例專家講座第27頁

表3顯示有胃排空障礙患者殘留率比較情況，兩組在治療前殘留率無顯著差異，治療后不論試驗組或者對照組，殘留率均顯著下降，但試驗組下降幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。臨床試驗實例專家講座第28頁4.安全性評價：生化檢驗顯示男性患者，莫沙必利治療后膽固醇及甘油三酯都有輕度升高，但均在正常值范圍內，無臨床意義。而對其它生化指標影響不顯著。莫沙必利對女性患者包含膽固醇及甘油三酯在內指標均無顯著影響。兩種藥品對血尿常規(guī)、轉氨酶均無顯著影響。臨床試驗實例專家講座第29頁

試驗組和對照組不良反應主要為腹瀉（試驗組和對照組各6例），其它少見不良反應包含便秘、頭痛、眩暈、失眠、皮疹等。試驗組1例女性60歲患者，治療7天后出現(xiàn)頭痛癥狀，開始較輕，用藥到14天時癥狀加重（中等程度），患者自行改用其它藥品，1周后頭痛消失，當初未測血壓，停藥后2周血壓20/12kPa，臨床判斷頭痛與莫沙必利治療可能無關。兩組總不良反應發(fā)生率為11.7%（試驗組9.6%；對照組14.0%），兩組患者不良反應程度均較輕，在繼續(xù)治療過程中消失。臨床試驗實例專家講座第30頁討論臨床試驗實例專家講座第31頁

功效性消化不良為臨床常見病，主要表現(xiàn)為餐后上腹脹、早飽、惡心、嘔吐、噯氣、反酸等癥狀。當前臨床上已使用促胃動力藥品包含胃復安、多潘立酮和西沙必利。枸櫞酸莫沙必利是新開發(fā)消化道促動力藥品，試驗動物研究結果顯示，莫沙必利藥理作用含有以下三個特點：①選擇性5-羥色胺5-HT4受體激動劑；②作用部位在上消化道，刺激上消化道運動；③無多巴胺D2受體拮抗作用，含有更加好作用選擇性。臨床試驗實例專家講座第32頁

本項研究顯示，不論治療2周或4周后癥狀積分總和下降幅度在枸櫞酸莫沙必利組顯著高于對照組（Ｐ＜0.05）。枸櫞酸莫沙必利組在治療2周后對于改進早飽、上腹脹等消化不良癥狀總有效率分別為84.5%和90.1%，與對照組多潘立酮（分別為75.9%、82.2%）相同，在統(tǒng)計學上差異無顯著性。但在改進噯氣和燒心感上痊愈百分比顯著高于多潘立酮組（Ｐ＜0.05）。治療4周時莫沙必利組對于上腹脹和噯氣癥狀治療作用顯著優(yōu)于多潘立酮組（Ｐ＜0.05），其它癥狀兩組治療作用相同，均得到不一樣程度改進。臨床試驗實例專家講座第33頁

胃促動力藥品經(jīng)過增加胃排空改進功效性消化不良患者癥狀，國