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文檔簡介

抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯幍?頁組胺過敏性疾?。ㄈ邕^敏性哮喘、接觸性皮炎、瘙癢、蕁麻疹等)和消化道潰瘍與體內(nèi)活性物質(zhì)組胺(Histamine)有很大關(guān)系。組胺由L-組胺酸(Histidine)在L-組胺酸脫羧酶催化下脫羧而成。L-組胺酸組胺抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁組胺受體分類、分布和生理作用受體分布生理效應(yīng)H1受體支氣管和胃腸道平滑肌及其它廣泛組織和器官平滑肌收縮痙攣,毛細(xì)管擴(kuò)張,出現(xiàn)紅腫等H2受體胃及十二指腸壁細(xì)胞膜激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生cAMP與鈣離子激活胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶H3受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)參加血壓、心率和體溫控制抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁組胺H1受體平滑肌痙攣,紅腫等過敏反應(yīng)×H1受體拮抗劑組胺H2受體×分泌胃酸、胃蛋白酶H2受體拮抗劑抗組胺藥作用機(jī)制抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑與組胺競爭組胺受體,含有抗組胺作用。H1受體拮抗劑:與組胺競爭組胺H1受體,并能與H1受體結(jié)合,而不產(chǎn)生激活效應(yīng)物質(zhì)。H1受體拮抗劑臨床上用作抗過敏藥。H2受體拮抗劑:與組胺競爭H2受體,含有抗組胺作用藥品。H2受體拮抗劑用作抗?jié)兯帯?/p>

抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁第一節(jié)抗過敏藥(AntiallergicDrugs)經(jīng)典H1受體拮抗劑無嗜睡作用H1受體拮抗劑抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁一、經(jīng)典H1受體拮抗劑緩解哮喘作用抗過敏抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁(一)乙二胺類抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁西替利嗪(Cetirizine)

作用強(qiáng)而持久,無鎮(zhèn)靜副作用抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁(二)氨基醚類

把乙二胺類藥品結(jié)構(gòu)中Ar(Ar‘CH2)—N—置換為ArAr’CH—O—得到氨基醚類??ū壬趁骺惯^敏藥和抗?jié)兯幍?0頁(三)丙胺類用ArAr‘CH-置換乙二胺藥品中Ar(Ar’CH2)-N-得到丙胺類,脂溶性增強(qiáng),抗組胺作用強(qiáng),作用時(shí)間長。氯苯那敏吡咯他敏右旋體抗過敏藥和抗?jié)兯幍?1頁馬來酸氯苯那敏

(ChlorophenamineMaleate)化學(xué)名(±)-3-(對氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺馬來酸鹽,又名撲爾敏。(±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylaminemeleate本品為H1受體拮抗劑,常見抗過敏藥。副作用有嗜睡、口渴、多尿??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?2頁氯苯拉敏理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在于一個(gè)手性碳原子,其右旋體(S)活性大于左旋體(R)。本品有升華現(xiàn)象,升華物有特殊晶形可作判定。與枸緣酸-醋酐試液在水浴上加熱,產(chǎn)生紅色(叔胺)。與苦味酸生成黃色沉淀(叔胺)。在pH3~4緩沖液中與溴化氰試劑反應(yīng),馬上與苯胺生成橙黃色縮合物(吡啶環(huán))??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?3頁馬來酸氯苯拉敏合成路線抗過敏藥和抗?jié)兯幍?4頁(四)三環(huán)類生物電子等排生物電子等排抗過敏藥和抗?jié)兯幍?5頁(五)經(jīng)典H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1、經(jīng)典H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式2、距離要求:芳環(huán)和叔胺氮原子之間距離要求為5-6?。3、兩個(gè)芳環(huán)不共平面4、手性5、幾何異構(gòu)抗過敏藥和抗?jié)兯幍?6頁1.經(jīng)典H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式Ar1為苯基,Ar2能夠是苯基、苯甲基、吡啶基等。Ar2能夠有鹵素或甲基取代。

X能夠是O,C,N。n普通為2??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?7頁3.不共平面要求只有當(dāng)H1受體拮抗劑兩個(gè)芳雜環(huán)Ar1和Ar2不共平面時(shí),藥品才有較大抗組胺活性,不然活性很低。

抗過敏藥和抗?jié)兯幍?8頁4.手性

許多H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子,手性中心位于鄰近芳環(huán)部位,在氨基醚類、丙胺類藥品中較多見,這些藥品光學(xué)異構(gòu)體之間抗組胺活性有很大差異。右旋體右旋體抗過敏藥和抗?jié)兯幍?9頁5.幾何異構(gòu)體

曲普利啶(Triprolidine)反式異構(gòu)體活性和作用時(shí)間都比順式異構(gòu)體更為優(yōu)越。

E抗過敏藥和抗?jié)兯幍?0頁二、無嗜睡作用H1受體拮抗劑特非那啶作用強(qiáng),無鎮(zhèn)靜副作用抗過敏藥和抗?jié)兯幍?1頁阿司咪唑作用強(qiáng)、作用時(shí)間長,無抗膽堿和無局麻副作用抗過敏藥和抗?jié)兯幍?2頁西替利嗪(Cetirizine)

作用強(qiáng)而持久,無鎮(zhèn)靜副作用乙二胺類抗過敏藥和抗?jié)兯幍?3頁氯雷他定賽庚啶氯雷他定三環(huán)類作用時(shí)間長,無中樞效應(yīng)抗過敏藥和抗?jié)兯幍?4頁第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiullcerDrugs)消化性潰瘍疾病是人類一個(gè)常見多發(fā)病,直接表現(xiàn)出癥狀是胃液分泌過多,含有胃蛋白酶、胃酸胃液使胃壁消溶損傷而引發(fā)潰瘍。H2受體拮抗劑使用降低胃酸和胃蛋白酶分泌,緩解或在一定程度治愈消化道潰瘍??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?5頁H+K+組胺谷丙胺胃酸分泌生理過程和抗?jié)兯幤纷饔冒悬c(diǎn)抗過敏藥和抗?jié)兯幍?6頁抗?jié)兯幰种莆杆岱置谌齻€(gè)方面:1、H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑和胃泌素受體拮抗劑與對應(yīng)受體分別競爭性結(jié)合而拮抗其生理作用,造成胃酸分泌降低。2、質(zhì)子泵抑制劑直接抑制質(zhì)子泵H+/K+-ATP酶作用。3、前列腺素含有抑制組胺、胃泌素和食物引發(fā)胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜作用??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?7頁一、H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑與組胺競爭H2受體而拮抗其生理作用,造成胃酸分泌降低,臨床主要用作抗?jié)兯帯?惯^敏藥和抗?jié)兯幍?8頁(一)西咪替丁藥品設(shè)計(jì)4-甲基組胺高選擇性H2受體激動劑N-咪基組胺激動、拮抗作用抗過敏藥和抗?jié)兯幍?9頁N-咪基組胺組胺抗過敏藥和抗?jié)兯幍?0頁布立馬胺完全拮抗H2受體拮抗劑口服無效抗過敏藥和抗?jié)兯幍?1頁布立馬安抗過敏藥和抗?jié)兯幍?2頁τ型(吸電子基有利形成)π

型(推電子基有利形成)正離子4取代咪唑在Ph=7.4時(shí)存在一個(gè)正離子和兩種互變異構(gòu)體(tautomer)咪唑互變異構(gòu)體和4-取代基影響抗過敏藥和抗?jié)兯幍?3頁甲硫米特(Metiamide)甲硫米特對H2受體選擇性有所提升。但甲硫米特引發(fā)腎臟損傷和粒細(xì)胞缺乏癥,可能與硫脲相關(guān)。

吸電子基4-甲基組胺高選擇性H2受體激動劑抗過敏藥和抗?jié)兯幍?4頁西米替?。–imetidine)將氰胍基取代甲硫米特硫脲基,得到西米替丁,活性最強(qiáng),且無甲硫米特毒副作用,為高活性、高選擇性H2受體拮抗劑??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?5頁(二)H2受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型1.咪唑類2.呋喃類3.噻唑類抗過敏藥和抗?jié)兯幍?6頁西咪替?。–imetidine)N-氰基-N′-甲基-N′′-{2-[(5-甲基-1H–4-咪唑基)-甲基]硫基}-乙基胍西米替丁化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有咪唑基,為堿性基團(tuán),而胍基上存在吸電子基,呈中性,所以整個(gè)分子呈堿性。西米替丁為第一代H2受體拮抗劑。

中性堿性基團(tuán)抗過敏藥和抗?jié)兯幍?7頁西咪替丁性質(zhì)水溶性較低,其飽和水溶液pH為9.0。本品化學(xué)穩(wěn)定性良好。在酸性介質(zhì)中氰基水解。45℃100℃抗過敏藥和抗?jié)兯幍?8頁西米替丁合成路線抗過敏藥和抗?jié)兯幍?9頁2.呋喃類用二甲氨基甲基呋喃環(huán)置換甲基咪唑、用硝基次甲基置換氰基亞氨基即得雷尼替?。≧anitidine)??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?0頁雷尼替?。≧anitidine)N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲基]硫代乙基]-N-甲基]-2-硝基-1,1-亞乙基二胺其抑制胃酸分泌作用為西米替?。保氨叮弊饔靡脖任髅滋娑〉?,為第二代H2受體拮抗劑??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?1頁雷尼替丁體內(nèi)代謝N-脫甲基O-氧化N-氧化(主要)抗過敏藥和抗?jié)兯幍?2頁雷尼替丁合成路線抗過敏藥和抗?jié)兯幍?3頁3.噻唑類抗過敏藥和抗?jié)兯幍?4頁法莫替?。‵amotidine)3-[[[2-[(二氨基亞甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]-N2-氨磺酰丙脒抑制胃酸分泌作用為西米替丁50倍,作用時(shí)間延長1.5倍,且無西米替丁抗雄性激素作用,在當(dāng)前臨床應(yīng)用中,法莫替丁是最有效高度選擇性H2受體拮抗劑。

抗過敏藥和抗?jié)兯幍?5頁(三)H2受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系堿性芳雜環(huán)易曲繞鏈或芳環(huán)系統(tǒng)平面極性基團(tuán)H2受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)組成抗過敏藥和抗?jié)兯幍?6頁H2受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1.堿性基團(tuán)取代呋喃環(huán)、噻唑環(huán)置換咪唑環(huán),得到優(yōu)良H2受體拮抗劑。咪唑環(huán)上甲基取代都會增強(qiáng)活性。呋喃環(huán)取代基和側(cè)鏈位置以2,5位取代最正確。噻唑環(huán)甲基取代造成活性下降。2.位于橋鏈另一端應(yīng)是平面極性基團(tuán)。通常含有胍或脒基樣1,3-脒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。3.這兩個(gè)組成個(gè)別是經(jīng)過一條曲撓旋轉(zhuǎn)柔性鏈聯(lián)接起來。鏈長度為4個(gè)原子??惯^敏藥和抗?jié)兯幍?7頁二、質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶,僅分布在胃壁細(xì)胞,含

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