藥物效應(yīng)動力學(xué)專家講座

藥品效應(yīng)動力學(xué)甘肅省天水市武山縣

詩唯蕁藥物效應(yīng)動力學(xué)第1頁第一節(jié)藥品作用基本規(guī)律一.幾個基本概念

1.藥品作用：藥品與機體大分子間初始作用

2.藥品效應(yīng)：藥品作用引發(fā)機體反應(yīng)舉例：腎上腺素3.興奮：使組織、器官原有功效提升（腎上腺素）

4.抑制：使組織、器官原有功效降低（氯丙嗪）

藥物效應(yīng)動力學(xué)第2頁藥效學(xué)是研究藥品對機體作用及作用機制，作用強度與劑量之間關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。第一節(jié)藥品基本作用一、方式/類型

第二章藥品效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)第3頁1.藥品作用：是指藥品與機體細胞間初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機制。2.藥品效應(yīng)（宏觀）：是藥品引發(fā)機體器官原有機能改變，指藥品作用結(jié)果。用是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴瞳二者稍有區(qū)分。如阿托品對眼作。藥物效應(yīng)動力學(xué)第4頁（一）藥品作用方式按藥品作用部位分：1.局部作用：藥品被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥品被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生作用，也稱為吸收作用。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第5頁(二)對因治療和對癥治療按用藥目標(biāo)分：1.對因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治療腦膜炎。2.對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。藥物效應(yīng)動力學(xué)第6頁(三)原發(fā)作用和繼發(fā)作用從藥品作用先后分:原發(fā)（直接）作用：指藥品被吸收后對機體首先產(chǎn)生作用。繼發(fā)（間接）作用：經(jīng)過神經(jīng)反射或體液調(diào)整機制引發(fā)遠隔器官功效改變。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第7頁（四）藥品作用性質(zhì)

（1）調(diào)整功效：調(diào)整機體原有生理生化功效水平。興奮（亢進）/抑制(麻痹)藥物效應(yīng)動力學(xué)第8頁2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，（到達治療目標(biāo)作用。（3）補充不足（補充治療）:補充機體一些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。藥物效應(yīng)動力學(xué)第9頁二、藥品作用特異性、選擇性和兩重性

1.藥品作用特異性（specificity）

經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。含有專一性，專一性主要取決于藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合，而對其它受體影響不大。藥物效應(yīng)動力學(xué)第10頁特點：2.藥品作用選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥品在適當(dāng)劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生顯著作用，而對其它器官或組織作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高藥品大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低藥品，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。藥物效應(yīng)動力學(xué)第11頁產(chǎn)生原因：（1）藥品化構(gòu)、機體（包含病原體）組織結(jié)構(gòu)差異如P-G；組織器官親和力）（2）機體生化功效及藥品在體內(nèi)分布（與差異，如碘；（3）組織器官對藥品敏感性。藥物效應(yīng)動力學(xué)第12頁（三）藥品作用兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以預(yù)防疾病或癥狀發(fā)生作用。1、防治作用：凡符適用藥目標(biāo)并產(chǎn)生防治效果作用治療作用：治療疾病需要所發(fā)生作用。藥品針對藥物效應(yīng)動力學(xué)第13頁青霉素用于腦膜炎，目標(biāo)在于毀滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)燒，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀藥物效應(yīng)動力學(xué)第14頁三、藥品不良反應(yīng)歷史上嚴重藥品不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致亞急性脊髓視N炎（SMON事件）藥物效應(yīng)動力學(xué)第15頁2、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了對應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。藥物效應(yīng)動力學(xué)第16頁3、不良反應(yīng)種類

不符適用藥目標(biāo)，并為病人帶來不適或痛苦反應(yīng)，稱之。藥源性疾?。菏且驗樗幤匪l(fā)、較嚴重、較難恢復(fù)不良反應(yīng)。如GM引發(fā)N性耳聾。藥物效應(yīng)動力學(xué)第17頁

不良反應(yīng)包含：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥品依賴性等。藥物效應(yīng)動力學(xué)第18頁（一）副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：

藥品在慣用量（治療量）下發(fā)生與治療目標(biāo)無關(guān)反應(yīng)。伴隨用藥目標(biāo)不一樣，副作用與防治作用在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生原因：藥品選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥品固有作用。能夠預(yù)料，難以防止。藥物效應(yīng)動力學(xué)第19頁（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引發(fā)機體損害性反應(yīng)。包含急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范圍。特點：反應(yīng)比副作用大，對人體健康危害大，可預(yù)料和防止。

產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。藥物效應(yīng)動力學(xué)第20頁（三）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）（過敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)病人對一些藥物產(chǎn)生病理性免疫反應(yīng)，無法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。產(chǎn)生原因：藥品本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時，形成抗原抗體復(fù)合物，造成機體組織損傷、功效紊亂反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。藥物效應(yīng)動力學(xué)第21頁特點：（1）反應(yīng)與藥品原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐步消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。藥物效應(yīng)動力學(xué)第22頁（五）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：因為藥品治療作用所引發(fā)不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引發(fā)菌群交替癥。（四）后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘余藥理效應(yīng)。如巴比妥類。藥物效應(yīng)動力學(xué)第23頁（六）特異質(zhì)反應(yīng)：指少數(shù)特特異質(zhì)病人對一些藥品尤其敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不一樣損害性反應(yīng)，如G-6-PD缺乏。

反應(yīng)程度與劑量成正比。藥物效應(yīng)動力學(xué)第24頁8.藥品依賴性（drugdependence）

：包含軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀(生理功效紊亂)。(1)習(xí)慣性：因為停藥引發(fā)主觀上不適感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。藥物效應(yīng)動力學(xué)第25頁按國際禁毒條約要求，依賴性藥品分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其它：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第26頁藥品作用雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)第27頁第二節(jié)藥品量效關(guān)系一、量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥品劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)劑量。2.最小有效量（閾劑量）：剛引發(fā)效應(yīng)劑量。藥物效應(yīng)動力學(xué)第28頁最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥品產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用劑量。極量（maximumdose）

國家藥典要求對一些藥品允許使用最高劑量。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第29頁5.治療量（慣用量）：比閾劑量大，比極量小劑量。6.最小中毒量：剛引發(fā)中毒劑量。7.致死量（lethaldose）:

造成死亡劑量。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第30頁作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量慣用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量藥物效應(yīng)動力學(xué)第31頁

量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強弱連續(xù)增減量變。用詳細數(shù)量或最大反應(yīng)百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個試驗標(biāo)本以陽性率表示。（二）量效曲線：以藥品濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得曲線。表示藥效隨劑量改變而改變。藥物效應(yīng)動力學(xué)第32頁（2）效能：指藥品產(chǎn)生最大效應(yīng)能力。此時增加劑量，效應(yīng)不再增強。

強度高藥品，用量小，而效能大藥品療效很好，各有特點。普通來講藥品效能更為主要。（1）強度（效價）：藥品產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要劑量。劑量與效價成反比。藥物效應(yīng)動力學(xué)第33頁利尿藥作用強度及效能比較10000.10.3131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150藥物效應(yīng)動力學(xué)第34頁（4）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反應(yīng)藥品作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部試驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效作用所需劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部試驗動物有二分之一中毒所需劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部試驗動物有二分之一死亡所需劑量。藥物效應(yīng)動力學(xué)第35頁（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥品安全性指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間距離。藥物效應(yīng)動力學(xué)第36頁第三節(jié)藥品作用機制

一、藥品作用受體機制（三）受體概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引發(fā)效應(yīng)大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也能夠是核酸或酶一部分）。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第37頁2.受點：受體某個部位構(gòu)象含有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合一些立體特異性配體，這種特異結(jié)合部位稱為受點。3.配體：能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、本身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異藥品。藥物效應(yīng)動力學(xué)第38頁（五）受體特征

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥品能準確識別并與其對應(yīng)受體結(jié)合，產(chǎn)生特定生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定分布點，藥品與受體結(jié)合可到達飽和。受體分子只占細胞極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量藥品即能引發(fā)高度生理活性。藥品與受體結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥品解離后仍是其原形。同一受體可分布在不一樣組織器官，且興奮時產(chǎn)生不一樣效應(yīng)。藥物效應(yīng)動力學(xué)第39頁（六）受體與藥品結(jié)合（受體動力學(xué)）多數(shù)藥品與受體上受點結(jié)合是經(jīng)過分子間吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥品受體復(fù)合物。受體與藥品結(jié)合引發(fā)生理效應(yīng)，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥品與受體結(jié)合能力。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第40頁2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥品與受體結(jié)合引發(fā)受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)能力。是藥品本身內(nèi)在固有藥理活性。內(nèi)在活性是藥品最大效應(yīng)或作用性質(zhì)決定原因。藥物效應(yīng)動力學(xué)第41頁

與受體結(jié)合藥品，依據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生反應(yīng)，可分為三種類型：（2）部分激動藥：現(xiàn)有較強親和力，內(nèi)在活性弱藥品。含有激動藥和拮抗藥雙重特征。（1）激動劑（興奮藥）：現(xiàn)有較強親和力，又有較強內(nèi)在活性藥品。藥物效應(yīng)動力學(xué)第42頁（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強親和力，而無內(nèi)在活性藥品。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆。使激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，激動藥親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。藥物效應(yīng)動力學(xué)第43頁（八）受體調(diào)整指受體與配體作用，使受體數(shù)目和親和力發(fā)生改變。是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定主要原因。有兩種類型：藥物效應(yīng)動力學(xué)第44頁2．受體增敏(受體上調(diào)):指長久使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥敏感性和反應(yīng)性升高現(xiàn)象。如長久使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體下調(diào)）：指長久使用激動藥，組織或細胞對激動藥敏感性和反應(yīng)性下降現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr，產(chǎn)生耐受性。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第45頁（九）跨膜信息傳遞受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象改變-引發(fā)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。依據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，能夠把受體跨膜信息傳遞機制分為以下六類：

藥物效應(yīng)動力學(xué)第46頁1、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時離子通道開放，C膜去極化，產(chǎn)生效應(yīng)。藥物效應(yīng)動力學(xué)第47頁2、G-蛋白（GPr）偶聯(lián)受體

是由一大類經(jīng)過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類受體需要Gpr介導(dǎo)其細胞作用，如生物胺、激素及N遞質(zhì)等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活A(yù)C、磷酯酶C（PLC）及調(diào)整Ca2+、K+通道。藥物效應(yīng)動力學(xué)第48頁3、酪氨酸激酶受體是一個跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動后，能促進酪氨酸激酶殘基磷酸化，激活細胞內(nèi)蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細胞生長分化等效應(yīng)。如：胰島素樣生長因子、血小板生長因子等受體。4、細胞內(nèi)受體指甾體激素受體與親脂性激素等結(jié)合，形成復(fù)合物，經(jīng)過調(diào)整基因表示產(chǎn)生作用。藥物效應(yīng)動力學(xué)第49頁5、細胞因子受體

由細胞外和細胞內(nèi)兩部分形成雙分子聚合體，當(dāng)與適當(dāng)配體結(jié)合以后，可參加特異性基因調(diào)整過程，如白細胞介素受體。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第50頁（十）細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)（小字排）

多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質(zhì)、細胞因子等，能與特異性R結(jié)合，調(diào)整細胞功效。2、第二信使：R與藥品或配體結(jié)合后，細胞內(nèi)第二信息增強，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。藥物效應(yīng)動力學(xué)第51頁（1）cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP、D1、H2受體激動藥,經(jīng)過Gs作用AC活化cAMP；

、D2、Ach受體激動藥,經(jīng)過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP心肌抑制、血管擴張、腸腺分泌藥物效應(yīng)動力學(xué)第52頁（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，NC活化，細胞生長、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+：對細胞功效有主要調(diào)整作用。如肌肉收縮