結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座

結(jié)腸癌靶向治療進展3學習內(nèi)容結(jié)腸癌概述1結(jié)腸癌治療2312結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第1頁學習內(nèi)容結(jié)腸癌概述11結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第2頁概述結(jié)腸癌概述結(jié)腸癌是最常見且近年發(fā)病率逐步升高消化道惡性腫瘤之一，在國內(nèi)一項流行病學數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌發(fā)病率已躍居全部惡性腫瘤第4位，病死率居第5位。右半結(jié)腸(RSC)和左半結(jié)腸(LSC)有顯著不一樣組織學和分子生物學特征。BufiHJAColorectalcancer:evidencefordistinctgeneticcategoriesbasedonproximalordistallocation．AnnInternMed,1990,113(10):779—788結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第3頁概述RSC和LSC差異左、右半結(jié)腸胚胎起源不一樣，決定了其解剖結(jié)構(gòu)差異：右半結(jié)腸：右半結(jié)腸管徑較大，管腔壁較薄故而彈性好，主要內(nèi)容物為小腸起源水、電解質(zhì)、糞便。左半結(jié)腸：左半結(jié)腸因腸道狹小且壁厚，大量吸收糞便中水及電解質(zhì)，故腸內(nèi)容物成形且較干硬。結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第4頁概述RSC和LSC差異臨床、病理特征右半結(jié)腸癌(RCC)多見于女性，年老患者，有更低分化程度及5年生存率，惡性程度更高并常在脈管內(nèi)見到癌栓。常見癥狀如體重減輕，顯著貧血或腹腔包塊，就診時腫瘤常已進展至相對晚期階段且并發(fā)癥多見。左半結(jié)腸癌(LCC)多見于年輕男性患者，多以左下腹包塊、大便帶血、急性腸梗阻為主，普通全身癥狀輕微，分化程度較高。

RCC病理類型普通分化程度較低，黏液腺樣癌及脈管內(nèi)癌栓比LCC更多，LCC多為分化很好高中分化腺癌，預后很好。結(jié)腸癌常見轉(zhuǎn)移部位是腹膜、肝臟、肺。據(jù)相關(guān)研究RCC更易腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，LCC及直腸癌更易轉(zhuǎn)移至肝臟、肺。結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第5頁概述RSC和LSC差異可能分子機制左右結(jié)腸黏膜在流行病學、形態(tài)學、分子特征等方面都有顯著差異。大部分結(jié)腸癌均為息肉一腺瘤一腺癌發(fā)生發(fā)展過程，這其中伴隨大量基因突變。主要機制是CIN路徑、MIS路徑及表觀遺傳學改變。CIN包含p53、KRAS、BRAF等基因改變，MIS包含錯配基因MLH1及相關(guān)調(diào)整基因突變，表觀遺傳學主要包括CIMP、MicroRNAs等改變。結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第6頁學習內(nèi)容結(jié)腸癌治療22結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第7頁概述結(jié)腸癌治療根治性手術(shù)切除對于結(jié)腸癌首選是外科手術(shù)切除，術(shù)后普通能到達60％～80％5年生存率。但對于Ⅳ期肝轉(zhuǎn)移患者，接收根治術(shù)后5年生存率可到達30％。對于同時性肝轉(zhuǎn)移患者，剩下肝臟面積≥30％，且I期或Ⅱ期手術(shù)在預后仍存在爭議。對于異時性肝轉(zhuǎn)移，剩下肝臟面積≥50％，可根治性切除或新輔助治療。在肝轉(zhuǎn)移患者中有80％～90％無法取得根治性切除，這也為結(jié)腸癌靶向治療提供了契機。

結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第8頁概述結(jié)腸癌治療化學藥品治療FDA同意藥品：5-FUXelodaCPT-11L-OHPFDA同意聯(lián)合方案：IFL(CPT-11+5FU推注/LV)一線治療

FOLFRI(CPT-11+5FU輸注/LV)一線治療

FOLFOX(L-OHP+5FU輸注/LV)一線和二線治療結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第9頁概述結(jié)腸癌治療分子靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌被認為含有異質(zhì)性，與結(jié)腸原發(fā)腫瘤含有不一樣臨床及分子機制。分子靶向治療被稱為對于失去手術(shù)機會轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最終希望。研究表明對于Ⅳ期結(jié)腸癌主動治療能夠顯著改進生存率，降低病死率，原發(fā)腫瘤位置對于靶向治療效益影響越來越顯著。

結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第10頁結(jié)腸癌靶向治療進展3學習內(nèi)容3結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第11頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展靶向治療三個水平：器官細胞分子(最高水平靶向治療)靶向治療目標：抑制功效抑制轉(zhuǎn)化抑制腫瘤進展不影響正常細胞功效結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第12頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展新生物學靶向治療---針對造成腫瘤增殖進展分子通路EGFR(epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors，表皮生長因子受體抑制劑)VEGFR(vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors，血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑)COX-2(cyclooxygenase–2，環(huán)氧化酶2抑制劑)其它：farnesyltransferaseinhibitors(法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、matrixmetalloproteininhibitors(金屬蛋白酶抑制劑)---臨床上未證實結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第13頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展

MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab(C225)IgG1ChimericmAbIIIABX-EGFIgG2HumanmAbII/IIIEMD7IgG1HumanisedmAbIIH-R3IgG1HumanisedmAbI/II結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第14頁概述已上市治療腫瘤分子靶向藥品通用名商品名靶抗原類型適應癥同意日期＊RituximabRituxan/MabtheraCD20嵌合IgG1B細胞淋巴瘤1997.11TrastuzumabHerceptinHER-2人源IgG1乳腺癌1998.9ImatinibGleevecBcr-Abl,c-kit,小分子化合物

漫淋.5伊馬替尼格列衛(wèi)PDGF-R胃腸道間質(zhì)腫瘤.2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B細胞漫淋.5ElotinibTarcevaHER-1

小分子化合物非小細胞肺癌.9GefitinibIressaHER-1小分子化合物

非小細胞肺癌.5CetuximabErbitux/C225HER-2人源IgG1結(jié)直腸癌.2BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1結(jié)直腸癌.2RegorafenibStivargaVEGFR小分子化合物晚期結(jié)直腸癌

胃腸間質(zhì)瘤

肝細胞癌＊美國FDA同意日期結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第15頁概述Cetuximab(C-225)嵌合性EGFR單克隆抗體(IGg)，直接與EGFR胞外部分結(jié)合II期臨床顯示對ACRC等各種腫瘤有效與化療和放療有協(xié)同作用Cetuximab單藥或與CPT-11聯(lián)合治療曾含CPT-11方案治療進展結(jié)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效Cetuximab對頭頸癌和非小小細胞肺癌有效Cetuximab耐受性好，最常見副作用是皮疹，與化療聯(lián)合不增加細胞毒化療藥品副作用

Cetuximab+CPT-11EGFR表示陽性，CPT-11治療失敗二線治療結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第16頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird-linetreatment(BONDstudy)Cetuximab/irinotecanCetuximabP(95%CI)(95%CI)N218111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)4.11.5<0.0001MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.NEnglJMed.Jul22;351(4):337-45結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第17頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展Activityofcertuximabinirinotecan-refractoryCRCIrinotecan+cetuximabcetuximabN12157PR19.2%10.5%［95%CI］［13-17］［4-22］SD26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.05.5MOS(m)7.87.7The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第18頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展

Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan+5-Fu/LVinfirst-linetreatmentAuthernScheduleOR(%)DC(%)Rosenberg29Cetuximab+irinotecan48.389.7/5-Fu/LV(IFL)Lutz21(19)Cetuximab+irinotecan73.394.7/5-Fu/LV(AIO)VanLaethem23(21)Cetuximab+irinotecan52.495.2/5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecanwithybolus5-Fu/LVThe29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第19頁概述Bevacizumab（貝伐單抗）

腫瘤血管生成對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移都有主要作用，在這過程中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一個關(guān)鍵細胞因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)各種腫瘤高表示，預后不良指標發(fā)展針對血管生成因子如VEGF藥品抑制腫瘤增加Bevacizumab(Avastin,RhuMAbVEGF)：VEGF單克隆抗體：經(jīng)過基因工程技術(shù)，把VEGF結(jié)合到正常人免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab識別VEGF受體1和受體2，干擾這些受體而抑制VEGF生物學功效。試驗研究已證實在一些腫瘤中抗血管生成和抗腫瘤作用FDA已同意Bevacizumab聯(lián)合與5-FU為基礎化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第20頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第21頁概述療效IFL+IFL+撫慰劑BevacizumabPMST(m)15.620.3<0.001死亡危險率0.661年SR(%)63.474.3<0.001MPFS(m)6.210.6<0.001進展危險率0.54RR(%)34.844.80.004CR2.23.7PR32.641.0MDR(m)7.110.40.001復發(fā)危險率0.62

IFL：：CPT-11+5-FU/CF結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第22頁概述療效結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第23頁概述療效結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第24頁概述

毒副作用IFL+IFL+撫慰劑Bevacizumab(n=396)(n=393)III,IV度毒性74.084.9﹟住院39.644.9中止治療7.18.4治療相關(guān)死亡2.82.660天內(nèi)死亡4.93.0III,IV度白細胞降低31.137.0III,IV度腹瀉24.732.4高血壓：全部8.322.4﹟III度2.311.0﹟

血栓16.219.4血栓性靜脈炎6.38.9肺血栓5.13.0III,IV度出血2.53.1蛋白尿：全部21.726.5II度5.83.1III度0.80.8胃腸道穿孔0.01.5

﹟P<0.01結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第25頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展ActivityofBevacizumabcombinedwith5-Fu/LVAuthernScheduleORMTTPMST

(%)(m)(m)Kabbinavaretal365-FU/LV175.213.8(phase2)685-FU/LV+327.416.1Bevacizumaband21.5Kabbinavaretal1055-FU/LV155.512.9(phase3)1045-FU/LV+269.216.6Bevacizumab

(P=0.06)(P<0.001)(P<0.001)結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第26頁概述結(jié)腸癌靶向治療進展

Bevacizumab(Avastin)efficacyBevacizumabIFLP(n=403)(n=412)RR(%)45350.003MTTP(m)10.66.2<0.001MOS(m)20.315.6<0.001The29thESMOCongress29Oct.–2Nov.結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第27頁概述Copyright?AlphaMedPressSurvivalbenefitofbevacizumabplusfirst-linechemotherapyrelativetoothertreatmentstrategiesinpatientswithmCRC結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第28頁概述Regorafenib（瑞戈非尼）FDA同意，用于治療既往接收過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎化療以及抗VEGF、EGFR治療（KRAS野生型）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。CFDA同意瑞戈非尼用于治療既往接收過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎化療，以及既往接收過或不適合接收VEGF治療、EGFR治療（RAS野生型）中國mCRC患者研究表明，不論患者是否用過靶向藥，瑞戈非尼均能夠顯著延長生存，還未接收過靶向藥品治療效果更加好結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第29頁概述CORRECT研究：為一項全球性研究，包括國家包含澳大利亞、比利時、加拿大、中國、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國1CORRECT&CONCUR：研究設計30CONCUR研究：為一項亞洲臨床試驗，包括國家及地域包含中國、香港、韓國、臺灣及越南21.GrotheyA,etalLancet381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol;16:619–629隨機瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療撫慰劑(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療納入760例mCRC患者：既往接收標準治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(假如為KRAS野生型)2:1隨機主要終點：總體生存期次要終點：無進展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點：疾病緩解/穩(wěn)定連續(xù)時間，生活質(zhì)量(QOL),PK,生物標志物主要終點：總體生存期次要終點：無進展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點：疾病緩解/穩(wěn)定連續(xù)時間，QOL，PK，生物標志物瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療撫慰劑(服用3周，停用1周)

+最正確支持治療2:1納入200例mCRC患者：既往接收標準治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(假如為KRAS野生型)結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第30頁概述CORRECT&CONCUR：基線特征31GrotheyA,etalLancet;381:303–312;LiJ,etalLancetOncol;16:619–629ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組績效情況；EGFR，表皮生長因子受體;IQR，四分位數(shù)間距；VEGF，血管內(nèi)皮生長因子。結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第31頁概述CORRECT&CONCUR：OS（主要終點）CONCUR研究隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位OS

8.8vs6.3個月HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位OS6.4vs5.0個月HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–62932結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第32頁概述瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位PFS3.2vs1.7個月HR0.31(95%CI0.22-0.44)P<0.0001瑞戈非尼

160mg撫慰劑刪失患者中位PFS1.9vs1.7個月

HR0.49(95%CI0.42-0.58)P<0.0001隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618無進展生存期(%)隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618無進展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要終點）GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–629結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第33頁概述既往未接收靶向治療(未接收抗VEGF或者

抗EGFR治療)中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=56) : 9.7

━

撫慰劑組(n=26): 4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)既往接收過靶向治療(接收抗VEGF或者

抗EGFR治療或者兩種治療都接收過)中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=80) : 7.4

━

撫慰劑組(n=42): 6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)化療失敗后應用瑞戈非尼治療

可使mCRC患者中位OS到達9.7個月意向治療人群ECOG,美國東部腫瘤協(xié)作組.LiJ,etal.LancetOncol.;16:619–29結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第34頁概述*非-CR/無疾病進展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定分類標準相同?CORRECT研究:CR或PR或SD(患者隨機分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)定不納入分析)；CONCUR研究：CR或PR或SD(隨機分組后≥6周)。均依據(jù)RECISTv1.1進行定義CORRECT&CONCUR研究：DCR（次要終點）GrotheyA,etalLancet381:303–312LiJ,etalLancetOncol;16:619–629結(jié)腸癌靶向治療進展專家講座第35頁概述CORRECT&CONCUR：瑞戈非尼總體安全性*Duringtreatmentorupto30daysposttreatment.?AdverseeventsweregradedusingNCI-CTCAEversion3.0(CORRECT)andversion4.0(CONCURandCONSIGN).?Safetyanalysesarebasedon753pa