血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應用進展王力寧

血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應用進展王力寧第1頁/共47頁血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應用進展血漿置換療法是用于清除血液中大分子物質(zhì)的一種血液凈化治療方法其適應癥涉及自身免疫性疾病、腎臟病、血液病、腫瘤、肝臟病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、器官移植等相關(guān)系統(tǒng)的疾病第2頁/共47頁血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應用進展概述臨床應用—腎小球疾?。ㄟM行性腎功能減低）—血液系統(tǒng)疾病—腎移植—冷球蛋白血癥—系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié)第3頁/共47頁1981年重癥肌無力SLETTP格林巴利綜合征waldenstrom巨球蛋白血癥2007年TTP（39%）重癥肌無力（14%）慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)?。?4%）Waldenstrom（8%）格林巴利綜合征（6%）2010年TTP（25%）重癥肌無力（21%）慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)?。?%）ANCA相關(guān)性血管炎（5%）Waldenstrom（5%）加拿大血漿置換工作組（CAG）數(shù)據(jù)統(tǒng)計血漿置換應用狀況的變化JClinApher.2012;27(3):112-6.第4頁/共47頁血漿置換在腎臟疾病治療中的應用變化1975年首次用于治療一名Goodpastures腎臟病患者Text

2001年

TTP/HUS(72%)

骨髓瘤腎病（8%）

Goodpasture’s（5%)

冷球蛋白血癥（5%）

腎移植（4%）

ANCA相關(guān)性血管炎（3%）Text

2010年

TTP/HUS（63%）

ANCA相關(guān)性血管炎（14%）腎移植（10%）

Goodpasture’s（6%）

腎移植后復發(fā)的局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（5%）冷球蛋白血癥（2%）Text2001年狼瘡性腎炎及非急進性腎小球腎炎不足1%2010年骨髓瘤管型腎病不足1%，無狼瘡性腎炎的病例JClinApher.2012;27(3):112-6.第5頁/共47頁2013年ASFA公布的血漿置換可作為一線治療的腎臟疾病及指征疾

病指

征抗腎小球基底膜疾病彌漫性肺泡出血或非透析患者ANCA相關(guān)性急進性腎炎透析依賴或彌漫性肺泡出血血栓性血小板減少性紫癜（TTP）非典型溶血尿毒綜合征H因子抗體藥物引起的血栓性微血管病噻氯匹定局灶節(jié)段性腎小球硬化癥腎移植后復發(fā)腎移植ABO血型相容：抗體介導的移植排斥反應，供者特異性HLA抗體導致交叉配血陽性的活體腎移植脫敏ABO血型不相容：活體腎移植脫敏冷球蛋白血癥系統(tǒng)性、重癥JClinApher.2013;28(3):145-284.第6頁/共47頁血漿置換治療疾病靶分子抗腎小球基底膜疾?、粜湍z原的抗-GBMANCA相關(guān)性急進性腎炎ANCATTP獲得性ADAMTS13抗體非典型HUS補體或自身抗體（非特異性）復發(fā)性FSGS循環(huán)中腎小球滲透因子，suPAR腎移植HLA抗體、DSA等冷球蛋白血癥IgM、IgG抗體，免疫復合物多發(fā)性骨髓瘤κ、λ輕鏈ClinJAmSocNephrol.2014;9(1):181-90.第7頁/共47頁血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應用進展概述臨床應用—腎小球疾?。ㄟM行性腎功能減低）—血液系統(tǒng)疾病—腎移植—冷球蛋白血癥—系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié)第8頁/共47頁抗腎小球基底膜腎病唯一的RCT研究（n=17例）所有患者接受激素+CTX治療，隨機分配其中9名患者進行血漿置換（每3天1次），其余患者未接受血漿置換血漿置換組抗GBM抗體下降速度明顯快于對照組（小于50天，p<0.05）血漿置換組在治療結(jié)束，血清肌酐水平明顯低于對照組（362±44

vs

813±62umol/L,p<0.05）血漿置換組透析依賴患者明顯低于對照組（25%

vs56%，p<0.05）JohnsonJP,

et

al.

Medicine(Baltimore)1985;64:219–227.第9頁/共47頁抗腎小球基底膜腎病71名抗GBM疾病患者的回顧性研究，25年隨訪，所有患者應用標準血漿置換治療（1次/日，至少14天或抗GBM轉(zhuǎn)陰）及激素、CTX治療LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.例數(shù)1年患者存活率1年腎臟存活率Cr<500umol/L1919（100%）P=0.00718（95%）P<0.001Cr>500umol/L，無需透析1311（83%）9（82%）透析依賴3926（65%）2（8%）合計7155（77%）29（53%）Cr<500umol/L組患者1年存活率及腎臟存活率均明顯高于Cr>500umol/L組第10頁/共47頁抗腎小球基底膜腎病P=0.0055P>0.5Cr<500umol/L組患者20年存活率高于Cr>500umol/L組，腎臟存活率兩組無差異84%62%74%69%LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.第11頁/共47頁抗GBM病血漿置換療法的建議2013年美國血漿置換協(xié)會（ASFA）血漿置換指南

推薦對于疾病早期且未行腎臟替代治療或合并彌漫性肺出血的抗腎小球基底膜疾病患者，血漿置換可作為一線治療方案。對于已經(jīng)透析或無肺出血患者，血漿置換的確切作用尚不明確，應個體化初始肌酐>5.7mg/dl（500umol/L）或需要透析患者，常因為腎小球不可逆損傷，腎臟功能難以恢復，即使這些患者行血漿置換治療，難以從血漿置換治療中獲益，除非合并肺出血JClinApher.2013;28(3):145-284.第12頁/共47頁抗GBM病血漿置換療法的建議建議血漿置換劑量1-1.5個血漿容量，置換液5%白蛋白，療程至少14天，每日一次或隔日一次。對于肺出血或近期手術(shù)，包括腎活檢患者，血漿置換最后可使用150-300ml新鮮冰凍血漿作為置換液不以抗GBM抗體作為開始或停止血漿置換治療的標志，因為小部分患者可能抗體滴度較低檢測不出來，或非活動性疾病患者有時可能出現(xiàn)抗體陽性JClinApher.2013;28(3):145-284.第13頁/共47頁ANCA相關(guān)性血管炎腎臟損害通常為系統(tǒng)性血管炎的一部分，見于肉芽腫性血管炎（GPA，Wegener’s肉芽腫）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、Churg-Strauss綜合征，少部分患者為局限于腎臟的血管炎ANCA相關(guān)血管炎標準治療方案為激素加免疫抑制劑。已證實環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗有效血漿置換通過清除ANCA，用于ANCA相關(guān)性血管炎治療第14頁/共47頁血漿置換降低ANCA相關(guān)性血管炎患者

進展為ESRD風險JayneDR，et

al.JAmSocNephrol.

2007;18(7):2180-8.MEPEX研究：比較血漿置換與甲強龍沖擊對嚴重ANCA相關(guān)性腎炎預后的影響歐洲血管炎研究組的隨機對照研究,所有患者血Cr>500mol/L,口服強的松及環(huán)磷酰胺n=137隨訪12個月，血漿置換組擺脫透析比例明顯高于甲強龍沖擊組，進展為ESRD風險減少24%，患者生存率與甲強龍沖擊組無明顯差異57%80%P=0.00876%73%P=0.68第15頁/共47頁血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎類型PE/非PE入選時腎功能療效分析Cole（1992）RCT16/16Cr>170umol/L無效Glockner(1988)RCT14/12CrCl<50ml/min無效Zauner（2002）RCT21/18——無效Rifle（1981）RCT6/8——對腎臟恢復有效Pusey（1991）RCT25/23——透析依賴患者腎臟恢復優(yōu)于非PEJayney（2007）RCT70/67Cr>500umol/L對腎臟恢復有效，對生存率無影響deLind（2006）RCT——Cr>500umol/L對腎臟恢復有效Gregersen（2012）回顧性——GFR<60ml/min減輕PR3-ANCA陽性及Cr<500umol/L的患者死亡率及ESRD風險第16頁/共47頁血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎與未行血漿置換相比，血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎未明顯改善患者預后，除非以下情況：1.嚴重腎臟活動性病變，需要透析治療或血清肌酐>6mg/dL2.合并嚴重的彌漫性肺出血3.抗GBM疾病合并ANCA陽性第17頁/共47頁血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎伴中度腎衰GregersenJW，et

al.ClinExpRheumatol.2012;30(1Suppl70):S39-47.單中心回顧性研究，所有患者為ANCA相關(guān)性血管炎患者，且GFR<60ml/min，n=75主要終點事件：復合事件（死亡、ESRD及復發(fā)）血漿置換降低PR3-ANCA陽性患者復合終點事件，包括Cr<500umol/L患者第18頁/共47頁血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進性腎炎建議歐洲風濕病協(xié)會(EULAR)推薦對于腎臟中小血管炎的急進性腎炎患者可采取血漿置換作為輔助治療2013年ASAF推薦對于透析依賴或合并彌漫性肺出血的ANCA相關(guān)性急進性腎炎患者，血漿置換作為一線治療方案。對于未行透析患者，血漿置換的確切作用尚不明確，應個體化JClinApher.2013;28(3):145-284.第19頁/共47頁血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進性腎炎建議建議血漿置換劑量1-1.5個血漿容量，每日一次或隔日一次，置換液5%白蛋白，對于肺出血患者使用新鮮冰凍血漿暴發(fā)型病例或彌漫性肺出血患者每日一次，此后每2-3天一次，共6-9次JClinApher.2013;28(3):145-284.第20頁/共47頁血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一組微血管血栓出血綜合征，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等TTP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種,原發(fā)性包括遺傳性和特發(fā)性TTP特發(fā)性TTP多與患者體內(nèi)存在抗ADAMTSl3自身抗體(抑制物)，導致ADAMTSl3活性降低或缺乏，為其主要的臨床類型繼發(fā)性TTP系因感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細胞移植等因素引發(fā)，發(fā)病機制復雜，療效不一未經(jīng)治療的TTP病死率達90%，血漿置換清除抗ADAMTSl3抗體，補充ADAMTSl3，可逆轉(zhuǎn)TTP進程第21頁/共47頁血漿置換提高特發(fā)性TTP療效，降低死亡率，是特發(fā)性TTP首選治療方式NEnglJMed.1991;325(6):393-7.加拿大的102名特發(fā)性TTP患者RCT研究血漿置換組有效率高于血漿輸注組（78%vs49%，p=0.002)，6個月存活率高于高于血漿輸注組（78%vs63%，p=0.0036)有效：血小板>150×109/L,無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀78%63%第22頁/共47頁血漿置換治療繼發(fā)性TTP療效不一JClinApher.2012;27(3):112-6.原因有效率原發(fā)性TTP特發(fā)性或獲得性80%-90%遺傳性80%-90%繼發(fā)性TTP膠原血管病50%-70%藥物（絲裂霉素C除外）80%-90%感染（EcoliO157:H7除外）50%-70%大腸桿菌O157:H7感染無效妊娠50%-70%胰腺炎50%-70%干細胞移植無效惡性腫瘤無效惡性高血壓無效第23頁/共47頁血漿置換治療TTP的建議2013年ASFA血漿置換指南建議對于特發(fā)性TTP，血漿置換可作為一線治療方案，一旦確立TTP，應立即實施血漿置換。如果無法實施血漿置換，可先輸注血漿治療，直到行血漿置換（1A）血漿置換每日一次，每次1-1.5血漿容量，置換液為血漿或不含冷沉淀血漿，直到血小板>150×109/L,LDH接近正常后連續(xù)實施2-3天JClinApher.2013;28(3):145-284.第24頁/共47頁溶血尿毒綜合征溶血尿毒綜合征（HUS）是多種病因引起的血管內(nèi)溶血的微血管病，臨床上以溶血性貧血、血小板減少、急性腎衰為特點，主要見于兒童根據(jù)有無腹瀉，HUS分為典型和不典型典型HUS又稱腹瀉相關(guān)性HUS，由產(chǎn)生shiga毒素的大腸桿菌誘發(fā)非典型HUS是除外shiga毒素所致的HUS，又分為原發(fā)性和繼發(fā)性第25頁/共47頁血漿置換療法未明顯改善腹瀉相關(guān)性HUS預后BMJ2012;345:e4565死亡抽搐機械通氣透析非TPETPE德國298名成人腹瀉相關(guān)性HUS患者的病例對照研究血漿置換組死亡率低于非血漿置換組（3%vs9%），但無統(tǒng)計學差異第26頁/共47頁血漿置換可用于治療非典型HUS原因有效率非典型HUS補體調(diào)節(jié)因子H異常50%-70%補體調(diào)節(jié)因子I異常50%-70%補體調(diào)節(jié)因子B異常50%-70%C3轉(zhuǎn)化酶異常50%-70%血栓調(diào)節(jié)蛋白異常50%-70%補體膜輔助蛋白（MCP）異常無效JClinApher.2012;27(3):112-6.血漿置換清除循環(huán)中補體調(diào)節(jié)成分或自身抗體，補充缺乏的補體調(diào)節(jié)成分，盡管缺乏前瞻性研究結(jié)果，多個指南(英國、意大利）仍建議對于非典型HUS將血漿置換作為一線治療方式第27頁/共47頁血漿置換治療HUS的建議2013年ASFA血漿置換指南建議血漿置換治療腹瀉相關(guān)性HUS無效（1C）對于存在循環(huán)中H因子抗體的非典型HUS，血漿置換作為一線治療方式（2C）補體調(diào)節(jié)成分突變的非典型HUS，血漿置換作為二線治療方式（2C）補體膜輔助蛋白突變的非典型HUS，血漿置換無效（1C）未建議標準治療方式。歐洲指南建議最初5天，每日一次，此后每周5次，持續(xù)2周，然后每周3次持續(xù)2周，在第33天時評估療效JClinApher.2013;28(3):145-284.第28頁/共47頁多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害包括輕鏈或重鏈沉積病、管型腎病、腎淀粉樣變性等多種類型，其中管型腎病占30%-80%，是引起急性腎損傷、影響生存率的主要原因化療及堿化尿液是管型腎病主要的治療方式血漿置換清除循環(huán)中輕鏈可治療骨髓瘤腎臟損害第29頁/共47頁多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害Clark等進行一項包含14個醫(yī)療中心104例急性腎損傷的骨髓瘤腎病患者的RCT研究顯示，血漿置換組與常規(guī)治療組達到復合終點事件（治療6個月時的死亡、透析依賴或腎小球濾過率＜30ml/(min·1.73m2)的比率分別為57.9%和69.2%，兩組間無統(tǒng)計學差異（p=0.36）血漿置換并未改善骨髓瘤腎病患者的預后AnnInternMed.2005;143(11):777-784.第30頁/共47頁多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害但上述RCT研究大部分患者就診時非透析依賴、無腎活檢結(jié)果、且未行標準的化療方案，對研究結(jié)果存在爭議2013年ASFA血漿置換指南建議將血漿置換僅作為骨髓瘤管型腎病輔助治療方式（2B）化療、堿化尿液、水化是管型腎病初治方案對于少尿，輕鏈分泌≥10g/d或血清肌酐≥6mg/dl，可將血漿置換作為初治方案第31頁/共47頁局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）特發(fā)性FSGS患者腎移植后復發(fā)風險約20%-50%血漿置換清除循環(huán)中血管通透因子如心營養(yǎng)素樣因子-1，血液結(jié)合素、血管內(nèi)皮生長因子、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR），血漿置換聯(lián)合激素、免疫抑制劑可用于腎移植后復發(fā)FSGS治療多個回顧性隊列研究結(jié)果表明血漿置換減少腎移植后復發(fā)的FSGS患者尿蛋白，甚至可完全緩解對于非移植的特發(fā)性FSGS尿蛋白>3g/d,血漿置換無效第32頁/共47頁血漿置換改善腎移植后復發(fā)FSGS遠期預后血漿置換組移植腎5年存活率明顯高于非血漿置換組TransplInt.2004;17(3):151-7.TPE組（n=13）非TPE組（n=10）P=0.0285%30%第33頁/共47頁血漿置換治療腎移植后復發(fā)FSGS方法腎移植后連續(xù)治療3天，以后2周內(nèi)隔日1次，總療程至少9次，每次1-1.5個血漿容量，5%白蛋白為置換液最初3周每周3次TPE，接下來3周每周2次，此后每周1次直到3個月，每月2次直到5個月，每月1次直到9個月JClinApher.2013;28(3):145-284.第34頁/共47頁腎移植血漿置換療法主要應用于2種情況供者特異性抗體（DSA）或高群體反應性抗體（PRA）患者腎移植前脫敏治療抗體介導的腎移植急性排斥反應(AMR）第35頁/共47頁血漿置換利于DSA陽性患者脫敏

降低腎移植排斥率IVIG（n=13）PP（n=32）PP/監(jiān)測（n=16）P值（IVIG與TPE相比）交叉配血陰性率36%84%88%<0.05移植排斥率80%37%29%<0.05對61名DSA陽性患者比較TPE與大劑量免疫球蛋白療效AmJTransplant.2006;6(2):346-51.IVIG:大劑量免疫球蛋白PP：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗PP/監(jiān)測：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗+胸腺球蛋白+DSA監(jiān)測第36頁/共47頁血漿置換脫敏治療改善HLA致敏患者存活率1年3年5年8年血漿置換脫敏治療（n=211）90.6%85.7%80.6%80.6%透析或移植（n=1027）91.1%77.0%65.6%49.1%僅透析（n=1012）91.1%67.2%51.5%30.5%p<0.001比較血漿置換+小劑量免疫球蛋白脫敏治療組與兩個匹配的對照組之間存活率的差異NEnglJMed2011;365:318-26.第37頁/共47頁抗體介導的排斥反應(AMR）AMR主要由供者特異性抗體（DSA）介導發(fā)生，表現(xiàn)為組織學損傷，C4d在管周毛細血管沉積目前AMR治療常采用血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗等，可清除循環(huán)中DSA，抑制DSA產(chǎn)生第38頁/共47頁血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗提高移植腎存活率IVIG組（n=12）PE+IVIG+利妥昔單抗（n=12）血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗組3年腎臟存活率明顯高于大劑量免疫球蛋白組（91.7%vs50%，p=0.02），DSA滴度明顯降低（p=0.003）AmJTransplant.2009;9(5):1099-107.IVIG組PE+IVIG+利妥昔單抗第39頁/共47頁腎移植血漿置換療法的方法脫敏治療的血漿置換可每日一次或隔日一次，直到交叉配血陰性。且移植術(shù)后至少實行4次，血漿置換的次數(shù)可以通過抗HLA滴度進行評估對于AMR，血漿置換通常需要5-6次，每日一次或隔日一次，或根據(jù)腎臟功能及DSA滴度評估血漿置換次數(shù)第40頁/共47頁冷球