吉兆寧原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展

原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院吉兆寧目前一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)流行病學(xué)近二十年來(lái)，不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)）還是發(fā)展中國(guó)家或貧窮落后國(guó)家，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)。ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.目前二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)肝癌常見(jiàn)四大相關(guān)因素：肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。生活污水的不合理處置和飲用水的污染。飲用水源一旦被污染，可以進(jìn)一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促進(jìn)肝癌形成飲用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝臟疾病。黃曲霉毒素。目前三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)在我國(guó)，盡管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列預(yù)防措施，但多年來(lái)肝癌的發(fā)病率和病死率仍未見(jiàn)明顯回落。全球每年新增肝癌病例約63萬(wàn)例，其中55%發(fā)生在我國(guó)。ParkinDM,etal.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin,2005;55:74-108.目前四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)中國(guó)為原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國(guó)病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)目前五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌治療難點(diǎn)大多合并嚴(yán)重肝硬化易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)率高約20％患者可獲手術(shù)治療目前六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)肝癌規(guī)范治療關(guān)鍵因素腫瘤大小和數(shù)目腫瘤累及部位和范圍門(mén)靜脈癌栓與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝功能代償程度及全身狀況目前七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的治療模式目前八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)肝癌的治療模式及效果ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.目前九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.肝癌的治療模式及效果目前十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)由于ＰＬＣ中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌（ＨＣＣ），臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸多學(xué)科，因此，對(duì)于ＰＬＣ的規(guī)范化診斷和治療需要多學(xué)科專(zhuān)家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。目前國(guó)際上已有可供借鑒參考的肝癌治療指南，主要包括：（１）美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（ＮＣＣＮ）的肝癌臨床實(shí)踐指南；（２）美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（ＡＡＳＬＤ）ＨＣＣ臨床治療指南；（３）英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ＢＳＧ）治療指南；（４）美國(guó)外科學(xué)院（ＡＣＳ）制定的共識(shí)。目前十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組目前十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的化學(xué)藥物治療目前十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)早在２０世紀(jì)５０年代起，系統(tǒng)性化療就用于治療ＰＬＣ。多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ＡＤＭ）、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、順鉑（ＰＤＤ）和絲裂霉素（ＭＭＣ）等，都曾經(jīng)試用來(lái)治療肝癌，但單藥有效率都比較低（一般＜１０％），可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒(méi)有改善生存時(shí)間，因此多年來(lái)停滯不前，迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。目前十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)近年來(lái)，新一代的細(xì)胞毒性藥物（如奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱及伊立替康等）相繼問(wèn)世，使得胃腸惡性腫瘤的化療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，預(yù)后顯著改善，也推動(dòng)了對(duì)于ＰＬＣ系統(tǒng)性化療的研究。目前認(rèn)為，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的ＰＬＣ晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（ＢＳＣ），仍不失為一種可供選擇的治療方法.目前十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)其主要適應(yīng)癥：（１）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（２）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入化療栓塞者；（３）合并門(mén)靜脈主干癌栓者。上述新一代的細(xì)胞毒性藥物的臨床研究和探索應(yīng)用，使ＰＬＣ不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念正在受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。已有一些小樣本研究和臨床觀察提示客觀有效率有所提高，可以控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，受到重視，但是迫切需要大宗病例隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步明確.目前十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的藥物治療方式單藥或聯(lián)合方案化療分子靶向藥物治療化療聯(lián)合分子靶向藥物治療化療聯(lián)合放療輔助化療目前十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)單藥方案在肝癌治療中的應(yīng)用聯(lián)合方案在肝癌治療中的應(yīng)用中晚期原發(fā)性肝癌的化療目前十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)結(jié)果：RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0±m(xù)Gemcitabine單藥YangTS,etal.Cancer.2000,89(4):750-6.FuchsCS,etal.Cancer.2002,94(12):3186-91.KubickaS,etal.Hepatogastroenterology.2001,48(39):783-9.

劑量和用法：1000-1200mg/m2,iv,30min,qwX3,Q4w

oriv,10mg/min,qwX3,Q4w在多項(xiàng)臨床研究中，采用GEM單藥治療中晚期肝癌目前十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)AnewrandomizedphaseIIdesignfortestinginvestigationaldrugsinhepatocellularcarcinoma(HCC)該研究使用一種新的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)已發(fā)表的有關(guān)ADM治療肝癌的II期臨床研究結(jié)果進(jìn)行重新評(píng)估,認(rèn)為ADM單藥治療肝癌的RR約為10%ZeeBC,etal.JClinOncol,2004,22(14S):4205.蒽環(huán)類(lèi)單藥目前二十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)在多個(gè)小樣本的Ⅱ期臨床研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉類(lèi)等單藥治療肝癌RR0~10%，mOS5~6m。其他單藥YenY,etal.AmJClinOncol,2008,31(4):317-22.BoigeV,etal.JClinOncol,2004,22(14s):4180.MohamedH,etal.Oncology,

2006,70(2):154-8.目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)（1）含Gemcitabine聯(lián)合方案治療PLCGemcitabine聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)方案Gemcitabine聯(lián)合鉑類(lèi)方案其他聯(lián)合方案目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)作者/時(shí)間方案例數(shù)RR%TTPOSYangTS(AnnOncol,2002)GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8DCR562.5m4.6mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.63m5.3mPastorelliD(2007ASCO)GEM1000mg/m2,d1,8;LPD30mg/m2,d1.q4W3417.6DCR58.8(CR2)6.2m8.8m(1).Gemcitabine+蒽環(huán)類(lèi)方案

GEM+ADM對(duì)中晚期HCC有一定的療效,但TTP和OS太短;GEM+脂質(zhì)體ADM療效似乎更好,耐受性好。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)作者/時(shí)間方案例數(shù)RR%TTPOS(Cancer,2003)GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019DCR675m10mLouafiS(Cancer,2007)GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2w.3218DCR766.3m11.5mLiS(Hepatogastro-enterology,2007)GEM1250mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q3w.402.5DCR22.53.5m(5.1)—ParikhPM(TropGastroenterol,2005)GEM1250mg/m2,d1,8;DDP70mg/m2,d1.q3W3020DCR634.5m5.3mChiaWK(AnnAcadMedSingapore,2008)GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W150DCR20—4.5m(2).GEM+鉑類(lèi)方案①GEM+DDP的RR約15％,DCR約60%,耐受性好,但OS僅5m.②GEM+OXA的RR約18％,DCR約70％,mOS約10~11m,

耐受性好,Plt減少是主要毒性反應(yīng)。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)作者方案例數(shù)RR%TTPMOSShinDXeloda+ADM+DDP27263.7m11.6mLeeGYCPT-11＋DDP1010-5.2mQinSKFOLFOX42619.2--ZhuAX米托蒽醌+DDP＋5-Fu51277.6m11.6mBoigeVXeloda＋OXA15204.1m9.3mKimGPASCO,2004(NCCTG)GEM+DOC2510%2.3m5.3m(3).其他聯(lián)合方案目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)(1)GEM、OXA、脂質(zhì)體ADM或Xeloda等組成

的聯(lián)合方案對(duì)中晚期肝癌有一定的療效.中晚期原發(fā)性肝癌的化療—小結(jié)(2)GEMOX的療效比較肯定RR±20%,DCR±65%,TTP±6m,mOS±10m.

主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制(Plt減少).GEMOX成為后續(xù)進(jìn)行的化療+分子靶向藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)方案。目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)肝癌分子靶向治療資料來(lái)源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶點(diǎn)抗增殖靶點(diǎn)藥物名稱(chēng)VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙利度胺TSU-68目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)肝癌分子靶向治療酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物

-索拉非尼

RAF抑制劑/VEGF抑制劑(TKI) III-陽(yáng)性 -西奧骨化醇

維生素D樣抗增生

III-陰性 -埃羅替尼/吉非替尼

EGFR抑制劑(TKI)

III-設(shè)計(jì) -西妥昔單抗

EGFR抑制劑

(Ab) II-進(jìn)行中-拉帕替尼

EGFR/Her2抑制劑(TKI) II-進(jìn)行中抗血管生成藥

-貝伐單抗 VEGF抑制劑(Ab) II-進(jìn)行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-進(jìn)行中其他分子靶向治療

-硼替佐米

蛋白酶體抑制劑

II-進(jìn)行中 -諾拉曲塞

胸苷酸合酶

III-陰性 -T138067 微管素抑制劑

III-陰性治療藥物 作用 研究狀態(tài)目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)ClinicaltrialClinicaltrialClinicaltrialUnresectable

orpatient

declines

surgery目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)治療推薦:NCCN－2008分子靶向治療—Sorafenib(索拉非尼)HCC無(wú)轉(zhuǎn)移不可切除或患者不愿手術(shù)肝功能不全病變局限病變廣泛不適合肝移植存在腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)腫瘤相關(guān)癥狀因健康狀況或共患病無(wú)法手術(shù)存在腫瘤相關(guān)癥狀HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移Sorafenib(索拉非尼)(Child-PughA級(jí)或B級(jí))NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?HepatobiliaryCancers2008目前三十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)索拉非尼:進(jìn)展期肝癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)2007年10月30日歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療肝細(xì)胞癌2007年11月19日美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌2008年7月8日中國(guó)食品藥品監(jiān)督局(SFDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療無(wú)法手術(shù)切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)索拉菲尼治療肝癌的Ⅰ與Ⅱ期研究結(jié)果索拉菲尼在I期臨床試驗(yàn)中對(duì)晚期肝癌患者顯示了良好的抗瘤活性中位總體生存時(shí)間為：9.2個(gè)月疾病控制率達(dá)到46.2%中位疾病進(jìn)展時(shí)間為：4.2個(gè)月在Child-PughA和B級(jí)患者中耐受良好目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（ＶＥＧＦＲ）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（ＰＤＧＦＲ）阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗ＨＣＣ作用。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究表明，索拉非尼能夠延緩ＨＣＣ的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期。２００８版ＮＣＣＮ指南已經(jīng)將索拉非尼列為晚期ＨＣＣ患者的一線治療藥物.所以,索拉非尼可作為晚期ＨＣＣ患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的化療聯(lián)合分子靶向治療目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)GEM+Oxa+Bevacizumab入組對(duì)象：中晚期肝癌治療方法：cycle1(q2W)：Bevacizumab10mg/kgonday1.cycle2andbeyond(q4W)：

Bevacizumab10mg/kgd1,15GEM1000mg/m2(10mg/m2/min)2,16Oxa85mg/m2d2,16.

ZhuAX,etal.JClinOncol,2006,24(12):1898-903.PhaseIIstudyofgemcitabineandoxaplatinincombinationwithbevacizumabinpatientswithadvancedhepatocelllularcarcinoma結(jié)果：

30例,DCR47%(PR20%,SD27%),PFS5.3m,mOS9.6m.3/4度：粒細(xì)胞減少，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)GEM+Oxa+Cetuximab入組對(duì)象：中晚期初治肝癌治療方法：愛(ài)必妥400mg/m2,d1,W1;隨后每周250mg/m2,d1;GEM1000mg/m2,d1,

OXA100mg/m2,d2,q2W.治療直至進(jìn)展或毒性無(wú)法耐受.結(jié)果：入組45例

RR：CR＋PR20％,SD40％,DCR60%.

TTP:4.7m;

mOS:9.5m;

1年生存率:40％.Gemcitabineplusoxaliplatin(GEMOX)combinedwithcetuximabinpatientswithprogressiveadvancedstagehepatocellularcarcinoma:resultsofamulticenterphase2study.AsnaciosA,etal.Cancer,2008,112(12):2733-9目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)Xeloda+Oxa+Cetuximab研究方法：?jiǎn)沃行?、前瞻性Ⅱ期臨床研究入組對(duì)象：不可手術(shù)的晚期肝癌，未接受過(guò)藥物治療治療方法：愛(ài)必妥400mg/m2,d1,隨后每周250mg/m2,Cap850mg/m2,bid，d1～14,L-OHP130mg/m2,d1,q21d.結(jié)果：入組20例近期療效：PR20％，SD65％,

TTP4.3月PhaseIIstudyofoxaliplatin,capecitabine,andcetuximabinadvancedhepatocellularcarcinoma

O’NeilBH,

etal.ASCO2008目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)ADM+Sorafenib研究方法：?jiǎn)沃行?、前瞻性Ⅰ期臨床研究入組對(duì)象：不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌治療方法：索拉非尼400mg，bid，第四天開(kāi)始

ADM60mg/m2,d1,每21天重復(fù),共6周期停用ADM后繼續(xù)口服索拉非尼結(jié)果：入組18例，DCR69％

RichlyH,etalEurJCancer2009Combinationofsorafenibanddoxorubicininpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:resultsfromaphaseIextensiontrial.目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)UFT+Sorafenib研究方法：?jiǎn)沃行?、前瞻性Ⅱ期臨床研究入組對(duì)象：不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌治療方法：索拉非尼400mg，bid，

UFT125mg/m2,d1,每21天重復(fù),共6周期結(jié)果：入組24例

PR12.5％SD45.8％

TTP3.7mPhaseIIstudyofsorafenibplustegafur/uracil(UFT)inpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)ShenY,etalASCO2008目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的化學(xué)聯(lián)合放療目前四十頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的化療聯(lián)合放療Pilotclinicaltrialoflocalizedconcurrentchemoradiationtherapyforlocallyadvancedhepatocellularcarcinomawithportalveinthrombosis入組對(duì)象：合并門(mén)靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌治療方法：放療45Gy,共5周。

W1,5肝動(dòng)脈灌注5-Fu,W9起，5Fu+DDP肝動(dòng)脈灌注，Q4w.結(jié)果：入組40例

PR45％(18/40)

,1y生存率24.1％,OS13.1m.HanKH,etal.Cancer,2008;113(5):995-1003.KimJS,etal.TaehanKanHakhoeChi.2002,8(1):71-9.目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)原發(fā)性肝癌的輔助化療目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)HasegawaK,etal.Hepatology,2006,44(4):891-5.Uracil-tegafurasanadjuvantforhepatocellularcarcinoma:arandomizedtrial.入組對(duì)象：根治性切除術(shù)后的肝癌治療方法：隨機(jī)分成:UFT組（300mg/day,連續(xù)服用1y）

觀察組結(jié)果：經(jīng)過(guò)中位隨訪4.8

y

無(wú)復(fù)發(fā)生存期和OS均無(wú)顯著性差異。目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十頁(yè)\編于六點(diǎn)

Adjuvantchemotherapywithtegafur/uraciladministrationaftertranscatheterarterialchemoembolizationf