再生障礙性貧血專家講座

造血功效障礙性貧血是因?yàn)樵煅桑ㄗ妫┘?xì)胞增生、分化障礙和/或骨髓造血微環(huán)境發(fā)生異常或破壞，造成以貧血為主要表現(xiàn)造血功效障礙性疾病。

再生障礙性貧血純紅細(xì)胞再生障礙性貧血再生障礙危象再生障礙性貧血專家講座第1頁(yè)第一節(jié)再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（aplasticanemia，AA）簡(jiǎn)稱再障.是一組化學(xué)物質(zhì)、生物原因、電離輻射及不名原因引發(fā)骨髓造血功效衰竭，以造血干細(xì)胞損傷，骨髓脂肪化，周圍血一系、二系或全血細(xì)胞降低為特征疾病。

再生障礙性貧血專家講座第2頁(yè)患病率（Prevalence）國(guó)內(nèi)資料報(bào)道，我國(guó)發(fā)病率為0.76/106牡丹江地域1974年為10.8/106，1985年為13.5/106。日本1981年比1972年增加20％好發(fā)于青壯年，男性多于女性，男女百分比為2.6～4：1再生障礙性貧血專家講座第3頁(yè)1888年Ehrlich首次報(bào)道1961年Till與McCulloch首次證實(shí)造血干細(xì)胞存在，并發(fā)覺(jué)再障時(shí)造血干細(xì)胞降低1971年Knospe發(fā)覺(jué)造血微環(huán)境病變可造成再障1962年中科院血液學(xué)研究所率先使用雄激素治療再障60年代北京大學(xué)從屬人民醫(yī)院采取骨髓移植治療再障成功再生障礙性貧血專家講座第4頁(yè)病因1．原發(fā)性：占80%~88%，病因不明。2．繼發(fā)性：（1）藥品氯霉素、保泰松、阿司匹林、消炎痛等，是引發(fā)AA最常見(jiàn)病因。（2）化學(xué)物質(zhì)苯及苯類化合物、殺蟲(chóng)劑及重金屬等，以前者最為常見(jiàn)，其毒性損害是累積性。（3）病毒感染肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒等。（4）電離輻射含有劑量依賴性，與組織特異敏感性相關(guān)。（5）妊娠歐美國(guó)家多見(jiàn)。

再生障礙性貧血專家講座第5頁(yè)發(fā)病機(jī)制（1）造血干細(xì)胞內(nèi)在缺點(diǎn)：包含量降低和質(zhì)異常，二者共同造成再生障礙性貧血患者骨髓總體集落形成能力降低。骨髓移植可恢復(fù)其造血功效。（2）異常免疫反應(yīng)損傷造血干細(xì)胞：與細(xì)胞及體液免疫調(diào)整異常相關(guān)。T淋巴細(xì)胞及其分泌一些造血負(fù)調(diào)控因子可造成造血干/祖細(xì)胞增殖和分化損傷。再生障礙性貧血專家講座第6頁(yè)（3）造血微環(huán)境及支持功效缺點(diǎn)：一些致病原因在損傷造血干/祖細(xì)胞或誘發(fā)異常免疫反應(yīng)同時(shí)累及了造血微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞。（4）遺傳原因：部分患者存在對(duì)一些致病原因誘發(fā)特異性異常免疫反應(yīng)易感性增強(qiáng)及“脆弱”骨髓造血功效遺傳傾向。

再生障礙性貧血專家講座第7頁(yè)再障診療標(biāo)準(zhǔn)1．全血細(xì)胞降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值降低。2．普通無(wú)肝脾腫大。3．骨髓最少1個(gè)部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細(xì)胞顯著降低）骨髓小粒非造血細(xì)胞增多（有條件者作骨髓活檢等檢驗(yàn)，顯示造血組織降低，脂肪組織增多）。再生障礙性貧血專家講座第8頁(yè)4．能除外引發(fā)全血細(xì)胞降低其它疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征中難治性貧血、急性造血功效停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。5．普通來(lái)說(shuō)抗貧血藥品治療無(wú)效。再生障礙性貧血專家講座第9頁(yè)分類（病因）再生障礙性貧血先天性再障取得性再障原發(fā)性再障繼發(fā)性再障藥品和化學(xué)原因感染原因電離輻射內(nèi)分泌原因再生障礙性貧血專家講座第10頁(yè)分類（病程）再生障礙性貧血急性再障慢性再障起病急病程短貧血、出血、感染嚴(yán)重起病慢病程長(zhǎng)，4年以上貧血為主，出血、感染輕再生障礙性貧血專家講座第11頁(yè)診斷癥狀血象骨髓象骨髓組織學(xué)再生障礙性貧血專家講座第12頁(yè)癥狀急性再生障礙性貧血（重型再生障礙性貧血-Ⅰ型）臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，進(jìn)展快速，病程短，貧血呈進(jìn)行性加劇，常伴有嚴(yán)重感染、內(nèi)臟出血。

慢性再生障礙性貧血

臨床表現(xiàn)：發(fā)病慢，貧血、感染、出血均較輕。

再生障礙性貧血專家講座第13頁(yè)血象急性再生障礙性貧血除血紅蛋白下降較快外，須具備以下三項(xiàng)中之二項(xiàng)：（1）網(wǎng)織紅細(xì)胞<1%，絕對(duì)值<15×109/L（2）白細(xì)胞顯著降低，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L。（3）血小板<20×109/L。

再生障礙性貧血專家講座第14頁(yè)慢性再生障礙性貧血血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板常較急性再障高。

再生障礙性貧血專家講座第15頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第16頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第17頁(yè)骨髓象（急性再障，AAA）1.增生減低或重度減低，脂肪滴多見(jiàn)。2.粒、紅兩系細(xì)胞均嚴(yán)重降低．粒系以成熟粒

細(xì)胞為主，紅系以中、晚幼紅細(xì)胞為主，細(xì)胞形態(tài)、染色大致正常。3.淋巴細(xì)胞相對(duì)增多．可達(dá)80％或更高。4.巨核細(xì)胞顯著降低，大多不見(jiàn)巨核細(xì)胞。5.漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多，成堆出現(xiàn)時(shí)稱“非造血細(xì)胞團(tuán)’。6．成熟紅細(xì)胞形態(tài)染色無(wú)顯著改變或有輕度大小不一再生障礙性貧血專家講座第18頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第19頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第20頁(yè)1．骨髓增生程度不一，多為增生減低、若遇代償性造血灶可增生活躍或顯著活躍。2．粒系細(xì)胞總百分率正?；驕p低。3．幼細(xì)胞總百分率可減低、可正常、甚至可增高，但可見(jiàn)晚幼紅細(xì)胞百分率高于中幼紅階段現(xiàn)象，且胞核高度致密、濃染．呈“炭核”樣，提醒脫核遲緩。骨髓象（慢性再障，CAA）再生障礙性貧血專家講座第21頁(yè)4．M：E比值可正常、可減低。5．淋巴細(xì)胞百分率相對(duì)增高，但比急性型輕。6．巨核細(xì)胞降低或缺如，即便骨髓增生良好也如此，此為診療本病十分主要條件之一。7．漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、脂肪細(xì)胞常見(jiàn)增多。8．成熟紅細(xì)胞形態(tài)染色大致正常。再生障礙性貧血專家講座第22頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第23頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第24頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第25頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第26頁(yè)骨髓組織學(xué)骨髓增生減低，造血組織與脂肪組織容積比降低造血細(xì)胞降低，非造血細(xì)胞百分比增加可出現(xiàn)間質(zhì)水腫、出血甚至脂肪壞死再生障礙性貧血專家講座第27頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第28頁(yè)先天性再障診療年幼兒童，智力低下，伴先天畸形全血細(xì)胞降低，骨髓增生不良染色體異常（主要依據(jù)）再生障礙性貧血專家講座第29頁(yè)鑒別診斷再生障礙性貧血專家講座第30頁(yè)1、再障與PNH中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)鐵染色溶血試驗(yàn)再生障礙性貧血專家講座第31頁(yè)2、再障與MDS－RAMDS－RA以三系病態(tài)造血為主外周血可見(jiàn)幼紅、幼粒、異常紅細(xì)胞及異常血小板再生障礙性貧血專家講座第32頁(yè)治療雄激素免疫抑制劑造血干細(xì)胞移植中醫(yī)中藥再生障礙性貧血專家講座第33頁(yè)病例介紹佟某某,男,17歲。因痢疾服用氯霉素1周,2月后突然昏倒,之后常感頭昏、乏力、心悸、齒齦和鼻出血、柏油樣便而入院治療。住院105天因經(jīng)濟(jì)原因而出院。診見(jiàn)面色蒼白,神疲嗜睡。試驗(yàn)室檢驗(yàn):血紅蛋白35g／L,血白細(xì)胞4×109／L,中性0.51,淋巴0.46,血小板72×109／L。診為重度再障。一年后,血紅蛋白80g／L,血紅細(xì)胞2.7×1012／L,血小板70×109／L;2年后,血紅蛋白110g／L,血白細(xì)胞5×109／L,血小板100×109／L;已上班工作。再生障礙性貧血專家講座第34頁(yè)第二節(jié)單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

定義：?jiǎn)渭兗t細(xì)胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia，PRCA)簡(jiǎn)稱純紅再障，是由各種原因引發(fā)以骨髓單純紅系造血衰竭為特征一組疾病。分類：分為先天性和取得性兩類，

后者按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。按病程可分為急性型和慢性型。

再生障礙性貧血專家講座第35頁(yè)先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征

先天性紅細(xì)胞生成綜合癥（CDA）取得性純紅再障：

原發(fā)性

原因不明

繼發(fā)性

自限性：暫時(shí)性兒童期幼紅細(xì)胞降低（TEC）

溶血病過(guò)程中暫時(shí)性再障危象B19微小病毒感染

永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋）

本身免疫性疾?。⊿LE、RA、ITP）

藥品（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）再生障礙性貧血專家講座第36頁(yè)發(fā)

病

機(jī)

制免疫介導(dǎo)性PRCA：

體液免疫介導(dǎo)性PRCA：

主要為PRCA-IgG組分介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)性PRCA：主要為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)BFU-Es、CFU-Es免疫損傷藥品相關(guān)性PRCA：

相關(guān)藥品對(duì)BFU-Es、CFU-Es直接毒性作用，主要藥品為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒誘導(dǎo)性PRCA：

B19微小病毒感染再生障礙性貧血專家講座第37頁(yè)臨

床

表

現(xiàn)

有貧血癥狀

（如蒼白、心悸、氣短等）無(wú)出血、無(wú)發(fā)燒無(wú)肝脾腫大再生障礙性貧血專家講座第38頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查血象骨髓象試驗(yàn)室檢驗(yàn)免疫學(xué)檢驗(yàn)骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng)再生障礙性貧血專家講座第39頁(yè)血

象呈正細(xì)胞性貧血，HCT降低，MCV、MCH和MCHC均正常網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量和絕對(duì)值均降低，白細(xì)胞和血小板正常或輕度降低，少數(shù)急性型可降低，白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞和血小板形態(tài)正常。再生障礙性貧血專家講座第40頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第41頁(yè)骨

髓

象紅系各階段百分比均降低，幼紅細(xì)胞<3%~5%。粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系各階段均正常。當(dāng)紅系嚴(yán)重降低時(shí)，則粒系相對(duì)增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時(shí)晚幼粒細(xì)胞梢增加。個(gè)別患者巨核細(xì)胞可增多，三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血形態(tài)異常，無(wú)髓外造血表現(xiàn)。再生障礙性貧血專家講座第42頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第43頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第44頁(yè)再生障礙性貧血專家講座第45頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查Ham試驗(yàn)及Coombs試驗(yàn)陰性，血清鐵、總鐵結(jié)協(xié)力及鐵蛋白可增加。尿Rous試驗(yàn)陰性（頻繁輸血者Rous試驗(yàn)可陽(yáng)性）。檢測(cè)血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除外一些溶血表現(xiàn)。再生障礙性貧血專家講座第46頁(yè)免

疫

學(xué)

檢

查抗幼紅細(xì)胞抗體、抗EPO抗體可陽(yáng)性。部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)各種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細(xì)胞因子等。再生障礙性貧血專家講座第47頁(yè)骨

髓

祖

細(xì)

胞

培

養(yǎng)部分病人BFU-E和CFU-E降低，有些患者血清或淋巴細(xì)胞能移植正常人

BFU-E生長(zhǎng)，對(duì)CFU-E無(wú)影響。再生障礙性貧血專家講座第48頁(yè)診療和判別診療依據(jù)臨床表現(xiàn)和經(jīng)典骨髓象表現(xiàn)，普通診療不難。骨髓增生良好，而紅細(xì)胞系顯著降低或缺乏為主要診療依據(jù)。（一）若粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系同時(shí)受累引發(fā)全血細(xì)胞降低，應(yīng)與再生障礙性貧血相判別。（二）有沒(méi)有原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有沒(méi)有胸腺瘤。再生障礙性貧血專家講座第49頁(yè)（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有沒(méi)有惡性腫瘤或本身免疫性疾?。ㄈ鏢LE）或其它血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞性白血?。源_定是否為繼發(fā)性。（五）發(fā)病年紀(jì)，有沒(méi)有先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，極個(gè)別MDS以幼紅細(xì)胞再障形式出現(xiàn)。再生障礙性貧血專家講座第50頁(yè)病例介紹楊XX，女，3歲，北京人

96年病兒面色蒼白、體弱、精神不振、查體：面色白，消瘦、體弱、血色素60-80克/升，最低50克/升，曾就診北京兒童醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院骨穿均確診純紅再障，用強(qiáng)地松等激素治療無(wú)效，二個(gè)月后因多器官功效衰竭死亡。再生障礙性貧血專家講座第51頁(yè)

第三節(jié)先天性再生障礙性貧血先天性再生障礙性貧血（congenitalapiasticanemia）又稱先天性全血細(xì)胞降低綜合征又稱范可尼貧血（Fanconi'sanemia）系常染色體隱性遺傳性疾病。再生障礙性貧血專家講座第52頁(yè)先天性再生障礙性貧血—Fanconi貧血臨床類型臨床類型紅系祖細(xì)胞產(chǎn)率（BFU-ECFU-E）雄激素治療效果輸血治療Ⅰ無(wú)生長(zhǎng)，骨髓增生重讀減低無(wú)效依賴輸血Ⅱ僅無(wú)BFU-E生長(zhǎng)，骨髓增生重度減低無(wú)效依賴輸血ⅢBFU-E降低，骨髓增生重度減低有效不依賴輸血ⅣBFU-E和CFU-E低于正常，骨髓增生減低不需要不依賴輸血ⅤBFU-E稍降低，輕度貧血不需要不依賴輸血ⅥBFU-E和CFU-E正?；蛏越档?，血象正常不需要不依賴輸血再生障礙性貧血專家講座第53頁(yè)Fanconi貧血臨床表現(xiàn)遺傳方式常染色體隱性遺傳病發(fā)病時(shí)間多與5~10歲發(fā)病男：女1.3：1發(fā)育情況發(fā)育不良，

歲年紀(jì)增加逐步出現(xiàn)發(fā)育停滯先天性畸形體格矮小，骨骼畸形，小頭畸形，

智力低下，腎臟萎縮經(jīng)典表現(xiàn)褐色從容斑，生殖器發(fā)育不全并發(fā)癥各種惡性腫瘤，以髓性白血病多見(jiàn)再生障礙性貧血專家講座第54頁(yè)Fanconi貧血診療再生障礙性貧血專家講座第55頁(yè)臨

床

表

現(xiàn)（一）有貧血普通表現(xiàn)，無(wú)肝脾和淋巴結(jié)腫大，常見(jiàn)皮膚色素沉者，或片狀棕色斑，可有出血傾向和感染。（二）伴有先天畸形，如皮膚異常，骨骼畸形（拇指缺如或畸形、第一掌骨發(fā)育不全，尺骨和腳趾畸形等），泌尿生殖系尤其是腎畸形或先天性心臟病等。體格矮小，小頭畸形，智力低下等。（三）家族中可見(jiàn)一樣患者，10%~30%父母為近親結(jié)婚。再生障礙性貧血專家講座第56頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象：全血細(xì)胞降低，血小板降低出現(xiàn)最早，而后白細(xì)胞降低。貧血屬于正細(xì)胞性，但也可見(jiàn)紅細(xì)胞大小不等。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著降低。（二）骨髓象：骨髓增生不良，脂肪增多，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿和組織細(xì)胞增多。再生障礙性貧血專家講座第57頁(yè)（三）骨髓造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-E和CFU-C數(shù)量均降低，依據(jù)其骨髓單個(gè)核細(xì)胞在提外生長(zhǎng)情況可分為5個(gè)等級(jí)：①無(wú)任何紅系細(xì)胞生長(zhǎng)，骨髓增生重度減低；②無(wú)BFU-E生長(zhǎng)，骨髓增生重度減低；③BFU-E降低，骨髓增生重度減低，但不需輸血，性激素治療有效；④BFU-E稍降低，輕度貧血和/或血小板降低和/或大細(xì)胞增多；⑤CFU-E和CFU-C正?；蛏陨?，血象基本正常，不需治療。再生障礙性貧血專家講座第58頁(yè)（四）染色體檢驗(yàn)：可見(jiàn)染色體斷裂、缺失、易位、環(huán)狀或多著絲點(diǎn)畸形；（五）抗堿血紅蛋白增多和紅細(xì)胞抗原連續(xù)存在，約半數(shù)患兒出現(xiàn)氨基酸尿。（六）X線骨骼檢驗(yàn)及腎盂造影對(duì)本病診療有參考價(jià)值再生障礙性貧血專家講座第59頁(yè)全血細(xì)胞降低，骨髓增生不良，伴先天畸形，臨床上可考慮本病。淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，加DNA交聯(lián)劑后出現(xiàn)大量染色體斷