作用于血液及造血器官的藥物牡丹江醫(yī)學(xué)院藥理付惠課件

作用于血液及造血器官的藥物

作用于血液及造血器官的藥物一、抗凝血藥凝血過(guò)程內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：12個(gè)，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）肝素heparin〔來(lái)源和化學(xué)〕存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。分子量5～30kDa，平均約12kDa?！搀w內(nèi)過(guò)程〕高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。均勻分布于血漿、白細(xì)胞，能進(jìn)入胎盤(pán)、乳汁。

肝素通過(guò)AT-Ⅲ滅活因子Ⅱ、ⅨaⅩa時(shí)，必須同時(shí)與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；低分子量肝素滅活Ⅹa時(shí)，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可。2.降血脂作用釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用抑制白細(xì)胞游走、粘附、趨化?！搀w內(nèi)過(guò)程〕高極性大分子，不易通過(guò)生物膜。給藥途徑：靜脈注射。t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。〔應(yīng)用〕1.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治；3.各種原因所致的DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)效；4.體外抗凝心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等。低分子量肝素LMWH

low-molecular-weightheparins

分子量低于6.5kDa。作用特性：選擇性對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性，對(duì)其他因子影響小。與肝素比較，不同處：1)抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素為1，故LMWH出血的不良反應(yīng)小。2)抗Ⅹa活性的t1/2長(zhǎng)，i.v.約12h，皮下注射約24h，生物利用度大；3)對(duì)血小板聚集的影響小于肝素。

相同處：出血，血小板減少，過(guò)敏，禁忌證，過(guò)量解救藥。常用制劑：依諾肝素enoxaparin

替地肝素tedelparin

弗西肝素fraxiparin香豆素類(lèi)coumarins

華法林warfarin

雙香豆素dicoumarol

醋硝香豆素acenocoumarol〔體內(nèi)過(guò)程〕華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，t1/240h。雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。

雙香豆素類(lèi)藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止Vit.K的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉停驍嗔薞it.K的再利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。對(duì)已經(jīng)具有活性的凝血因子無(wú)作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效－－顯效慢；停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時(shí)間－－作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)?！矐?yīng)用〕防治血栓栓塞性疾病〔不良反應(yīng)〕1.過(guò)量出血2.皮膚壞死3.致畸影響胎兒骨骼發(fā)育〔藥物相互作用〕

1.增強(qiáng)其作用藥：1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使Vit.K生成減少；2)阿斯匹林降低血小板聚集－協(xié)同作用；3)保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來(lái)，游離型增多；二、纖維蛋白溶解fibrinolytics

使纖溶酶原→纖溶酶→降解纖維蛋白和纖維蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也稱(chēng)血栓溶解藥（thrombolytics）。鏈激酶streptokinase

與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解。

治療血栓栓塞性疾病。i.v.治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療。不良反應(yīng)：出血，用對(duì)羧基芐胺對(duì)抗，也有藥熱、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者。

尿激酶urokinase可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。應(yīng)用、禁忌同鏈激酶，無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過(guò)敏者。阿尼普酶anistreplase是鏈激酶以1:1分子比例與人賴(lài)－纖溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥。阿尼普酶在體內(nèi)去?；?，酰基與纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。特點(diǎn)：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。用于急性心梗和其他血栓性疾病。可引起長(zhǎng)時(shí)間血液低凝狀態(tài)。組織型纖溶酶原激活劑（

t-PA）激活內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過(guò)其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原→纖溶酶。比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對(duì)阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小。

單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。三、抗血小板藥（一）抑制血小板代謝藥1.環(huán)氧酶抑制藥阿斯匹林aspirin2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物

噻氯匹定

ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。

氯吡格雷

clopidogrel（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。

GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）

非肽類(lèi)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。抑制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。五、抗貧血藥

鐵劑ironpreparations合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。用于缺鐵性貧血的治療。不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘；小兒誤服1g以上可致急性中毒。

葉酸folicacid在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應(yīng)。葉酸缺乏最明顯影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。

治療各種巨幼紅細(xì)胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12。

葉酸對(duì)抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼紅細(xì)胞貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療。因這些藥抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙。

對(duì)缺乏VB12所致的“惡性貧血”，葉酸只能糾正異常血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，治療以VB12為主，葉酸為輔。VB12

是細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘所必須，用于惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞貧血。也可輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、再障等疾病。六、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素

erythropoietin，EPO

EPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合→細(xì)胞內(nèi)磷酸化和[Ca2+]↑，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血。用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等。臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素(epoetin-)

粒細(xì)胞集落刺激因子

刺激粒細(xì)胞集落形成單位，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化和吞噬功能。用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。

粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子重組人GM-CSF沙格司亭用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。七、血容量擴(kuò)充藥

高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無(wú)抗原性。臨床用于治療休克、輸液。右旋糖酐dextran中分子量（7.5萬(wàn)）右旋糖酐70低分子量（2～4萬(wàn)）右旋糖酐20,40小分子量（1萬(wàn)）右旋糖酐10〔作用及應(yīng)用〕

1.擴(kuò)充血容量血漿膠體滲透壓↑，吸收細(xì)胞外液的水分進(jìn)入血管→血容量↑；2.阻止紅細(xì)胞、血小板聚集和纖維蛋白聚合→血液粘滯性↓；3