解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥寶

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥寶第1頁/共44頁2引言人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7-10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！第2頁/共44頁3歷史回顧公元前五世紀(jì)希波克拉底記載有從楊柳樹皮中提取的白色粉末可用于治療發(fā)熱、疼痛1763年：Stone描述楊柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1875年：首次人工合成了水楊酸鈉，最早的非甾體抗炎藥1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱，之后又出現(xiàn)了多種NSAIDs藥物，如吲哚美辛等1971年：

JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進(jìn)行第3頁/共44頁41991年：

Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤

回萬絡(luò)第4頁/共44頁

概念：具有解熱、鎮(zhèn)痛，且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）或阿司匹林類藥。

第一節(jié)概述

第5頁/共44頁6類花生酸類物質(zhì)生物合成glucocorticoidsNSAIDs第6頁/共44頁7COX-1和COX-2的特性功能：保護(hù)胃腸黏膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量分布生理性：腎臟維持體液平衡病理性：PGs及其他致炎介質(zhì)引起炎癥COX-2誘導(dǎo)型COX-1結(jié)構(gòu)型第7頁/共44頁NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的作用第8頁/共44頁非選擇性環(huán)氧酶抑制藥包括水楊酸類、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類、異丁芬酸類等選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

包括塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等分類第9頁/共44頁藥理作用與機(jī)制

解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用其他作用：如抗血小板聚集等第10頁/共44頁共同作用機(jī)制抑制體內(nèi)（postglandins,PGs）的生物合成前列腺素第11頁/共44頁膜磷脂AA

LTsLOXPLA2PGI2前列腺素的合成及作用COXPGG2PGH2PGE2PGF2TXA2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮收縮支氣管收縮血管血小板聚集血管收縮抗血小板聚集血管擴(kuò)張第12頁/共44頁解熱作用第13頁/共44頁外熱原中性粒細(xì)胞內(nèi)熱原體溫調(diào)節(jié)中樞BBB發(fā)熱過程fever第14頁/共44頁特點(diǎn)：1.僅使高熱體溫降至正常,對(duì)正常體溫?zé)o影響。

2.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。第15頁/共44頁解熱特點(diǎn)發(fā)熱正常氯丙嗪阿司匹林第16頁/共44頁鎮(zhèn)痛作用此外：中樞機(jī)制-PGs在脊髓和更高級(jí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起向大腦放大痛覺信號(hào)的作用。第17頁/共44頁

特點(diǎn)：

1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對(duì)慢性鈍痛有效,對(duì)一過性刺痛、創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,可減輕PG致痛作用，但主要是降低痛覺感覺器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。

第18頁/共44頁抗炎作用阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用較強(qiáng)，苯胺類幾無抗炎作用！

炎癥紅、腫、熱、痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、致痛第19頁/共44頁防治心血管疾病PG合成↓，血栓烷A2(TXA2)↓，抑制血小板聚集和血栓形成其他作用第20頁/共44頁其他作用對(duì)腫瘤的防治作用預(yù)防延緩Aizheimer病，延緩角膜老化等PGs↓，激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。第21頁/共44頁常見不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：腹不適、嘔吐、飽脹，1％患者出現(xiàn)出血或穿孔2.皮膚反應(yīng)：皮疹3.腎損害：引起腎臟血流量的減少，當(dāng)長期大劑量服用NSAIDs類藥物時(shí)，可導(dǎo)致腎的不可逆性損害，最終導(dǎo)致腎臟衰竭。當(dāng)與ACEI類藥物及利尿藥合用時(shí)，尤其易出現(xiàn)腎臟的損害。4.肝損害：10％的患者出現(xiàn)肝臟輕度受損的生化異常5.心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：平均動(dòng)脈壓上升6.血液系統(tǒng)反應(yīng)：凝血障礙、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血7.其他不良反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴第22頁/共44頁第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥一、水楊酸類：阿司匹林和水楊酸鈉阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）第23頁/共44頁體內(nèi)過程

阿斯匹林乙酸蛋白結(jié)合率入關(guān)節(jié)10~20%tl/2=15min水楊酸（鹽）（80~90%）胎盤,腦,乳汁主肝甘氨酸腎排

葡萄糖醛酸

或酯酶水解尿液pH對(duì)游離水楊酸排泄影響大堿化尿液

→重吸↓,排85%酸化尿液→重吸↑,排5%P0<1g→

恒比消除

t1/2=2~3h(1級(jí)消除)P0>1g→恒量消除t1/2=15~30h(0級(jí)消除)增量→中毒,久用監(jiān)測血濃(調(diào)量)第24頁/共44頁藥理作用及臨床應(yīng)用1.解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用(1)解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,感冒發(fā)熱,頭、牙、肌肉神經(jīng)痛、痛經(jīng)，單用0.3~0.6，tid.飯后。(2)抗風(fēng)濕作用強(qiáng),較大劑量（3~5g/d,分四次服用，飯后）治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效迅速確實(shí),亦可作為鑒別診斷。第25頁/共44頁26

血小板膜磷脂血小板磷脂酶聚集誘導(dǎo)劑花生四烯酸

COX阿司匹林中間體

TXA2（血小板）

PGI2（血管壁）血小板中酶對(duì)Aspirin敏感性高于血管壁酶,抑酶持久2-7d不可逆術(shù)前l(fā)w停藥!2.影響血小板的功能小劑量：血小板；大劑量：血管壁小劑量抗血小板聚集、抗血栓形成大劑量促進(jìn)血栓形成第26頁/共44頁3.兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥（mucocutaneouslymphnodesyndrome）又稱川崎?。↘awasakisyndrome）的治療多發(fā)生在5歲以下兒童，8歲以上兒童很少累及川畸病和風(fēng)濕熱是引起美國兒童后天性心臟病的兩個(gè)主要原因。4.阿司匹林可減小阿爾茲海默病的發(fā)病幾率（尚無定論）第27頁/共44頁阿司匹林的不良反應(yīng)2.凝血障礙

本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對(duì)抗）。

1.胃腸道反應(yīng)

惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用。

3.過敏反應(yīng)

以蕁麻疹和哮喘（阿斯匹林哮喘）最常見。哮喘的發(fā)生是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致，故有哮喘史者禁用。腎上腺素對(duì)“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療。第28頁/共44頁(5)瑞夷(Reye)綜合征

國外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死。(4)水楊酸反應(yīng)

劑量過大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。(6)對(duì)腎臟的影響主要出現(xiàn)于有心肝腎功能損害的老年人。引起水腫、多尿等癥狀?？赡苁前⑺酒チ忠种芇Gs,取消了前列腺素的代償機(jī)制。偶可見間質(zhì)性腎炎、腎病綜合癥，甚至腎衰竭。第29頁/共44頁30

竟?fàn)幯獫{蛋白

妨礙甲氨喋呤腎小管分泌，毒↑

阿斯匹林雙香豆素甲磺丁脲皮質(zhì)激素易出血血糖↓誘潰瘍藥物相互作用第30頁/共44頁二、苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol），為非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾無抗炎、抗風(fēng)濕作用口服易吸收，主要經(jīng)肝臟代謝，對(duì)肝臟有一定毒性胃腸道反應(yīng)少，偶有皮疹、藥熱、粘膜損害第31頁/共44頁三、吲哚類吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除,t1/2為2～3h是最強(qiáng)的PG合成抑制藥，可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?？捎糜诎┬园l(fā)熱及其他藥物不易控制的發(fā)熱。不良反應(yīng)較多，胃腸道、中樞、造血等，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。第32頁/共44頁不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)或加重潰瘍頭痛、眩暈;偶見精神異常粒細(xì)胞減少，再生障礙性貧血常見皮疹,嚴(yán)重者哮喘禁用:孕婦，兒童，潰瘍，癲癇，腎病第33頁/共44頁四、芳基乙酸類：雙氯芬酸（diclofenac）為強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥。作用強(qiáng)于吲哚美辛，用于急慢性風(fēng)濕性或類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性骨關(guān)節(jié)炎、急慢性強(qiáng)直性脊椎炎等。雙氯芬酸臨床療效肯定。其胃腸道反應(yīng)較阿司匹林輕，過敏體質(zhì)、胃腸道出血、腎功能不全的患者應(yīng)慎用。第34頁/共44頁五、芳基丙酸類

布洛芬(ibuprofen,異丁苯丙酸)同類藥物還有奈普生，非諾洛芬，酮洛芬，氟比洛芬等PO、快,短(t1/22h)，蛋白結(jié)合率99%,肝臟代謝腎臟排泄，療效<aspirin，胃腸反應(yīng)輕,易耐受。作用強(qiáng)大，抗炎作用突出，各藥除效價(jià)存在差別外，其他藥理學(xué)性質(zhì)非常相似。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。久用:中毒性弱視(即停藥)第35頁/共44頁六、烯醇酸類：吡羅昔康（piroxicam）口服吸收完全，t1/2長（36~45h）血漿蛋白結(jié)合率高。大部分經(jīng)肝臟代謝，存在肝腸循環(huán)。其作用略強(qiáng)于吲哚美辛，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，不良反應(yīng)較輕。臨床主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。服后偶可有頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細(xì)胞減少、再生障礙貧血等，停藥一般可消失。長期服用應(yīng)注意血象及肝、腎功能，孕婦慎用。第36頁/共44頁七、吡唑酮類：保泰松(butazone)口服吸收快，蛋白結(jié)合率98%，t1/2

長（50～65h）,可進(jìn)入滑液膜，關(guān)節(jié)腔(血濃的50%)抗炎抗風(fēng)濕>Aspirin，臨床主要風(fēng)濕、類風(fēng)濕、強(qiáng)直性脊柱炎。解熱鎮(zhèn)痛<Aspirin。因不良反應(yīng)多，毒性大，現(xiàn)已少用第37頁/共44頁塞來昔布

塞來昔布(celecoxib)具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。塞來昔布抑制COX-2的作用較COX-1高375倍，是選擇性的COX-2抑制藥。在治療劑量時(shí)對(duì)人體內(nèi)COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍