診斷試驗(yàn)研究

診斷試驗(yàn)研究第1頁/共47頁實(shí)施診斷試驗(yàn)的目的判斷診斷對(duì)象患病可能性大小評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后評(píng)價(jià)治療效果等

第2頁/共47頁一、評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)一、選擇一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”，二、用“金標(biāo)準(zhǔn)”去篩選一定數(shù)量的患有和未患有某種疾病的研究對(duì)象，分為“病例組（有?。迸c“對(duì)照組（無?。比⒂么u(píng)價(jià)診斷方法同步地測(cè)試二組研究對(duì)象。四、將所獲得的結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”的診斷結(jié)果進(jìn)行比較，用一些特殊的指標(biāo)來評(píng)價(jià)診斷方法的價(jià)值。第3頁/共47頁診斷方法的評(píng)價(jià)與選擇程序圖第4頁/共47頁診斷試驗(yàn)的程序一、金標(biāo)準(zhǔn)的選擇二、研究對(duì)象的選擇三、樣本量的估計(jì)四、評(píng)價(jià)結(jié)果的整理第5頁/共47頁[一]“金標(biāo)準(zhǔn)”的確定在其他書中又被稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷（standarddiagnosis）、標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)（standardtest）、真實(shí)試驗(yàn)（truetest）、參考標(biāo)準(zhǔn)（referencestandard）等。是指目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷某種疾病最準(zhǔn)確可靠的方法或手段。通常，一種疾病有一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”

第6頁/共47頁“金標(biāo)準(zhǔn)”的特性準(zhǔn)確性高：用低成本且比較安全的診斷技術(shù)去代替昂貴而危險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”可能導(dǎo)致疾病錯(cuò)誤分類情況的發(fā)生，即將病人判斷為非病人，將非病人判斷為病人臨床可行性差：通常具有精確、復(fù)雜、昂貴和危險(xiǎn)的特性相對(duì)性：任何一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”只是特定歷史條件下醫(yī)學(xué)發(fā)展的產(chǎn)物，它不具有恒真性；目前所使用的所謂金標(biāo)準(zhǔn)也是相對(duì)的；在沒有更好的標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，一般標(biāo)準(zhǔn)也是金標(biāo)準(zhǔn)。第7頁/共47頁[二]研究對(duì)象的選擇總的原則是：研究對(duì)象應(yīng)能代表診斷方法可能應(yīng)用的靶人群。病例組應(yīng)當(dāng)包括所研究疾病的各種臨床類型：輕、中、重型，早、中、晚期，典型的和不典型的，有和沒有并發(fā)癥者，治療過的與未治療過的，使病例組對(duì)該病的總體具有代表性，使評(píng)價(jià)的結(jié)果對(duì)該病具有普遍的意義。非病組應(yīng)選自確實(shí)無該病的其他病例，并且還應(yīng)該包括容易與該病產(chǎn)生混淆的其他疾病，這主要是為了考察待評(píng)價(jià)診斷方法的疾病鑒別診斷的能力?？傊芯繉?duì)象的選擇既要考慮到病例的代表性，同時(shí)又要考慮到診斷方法的鑒別能力。選擇研究對(duì)象的過程中必須遵循隨機(jī)化的原則，避免隨意選擇研究對(duì)象。第8頁/共47頁[三]樣本含量的估計(jì)n為樣本量；ua為正態(tài)分布中累積概率等于a/2的u值。為容許誤差，可取總體率可信區(qū)間寬度的一半，一般在0.05－0.10；p為待評(píng)價(jià)診斷方法的靈敏度（病例組）或特異度（對(duì)照組）的估計(jì)值。樣本量的估計(jì)主要取決于靈敏度、特異度和允許誤差（一般0.05-0.10）三個(gè)參數(shù)。如果為了排除疾病，需要診斷方法的靈敏度較高；如果為了確診疾病，需要診斷方法的特異性較高。也可用查表法來估計(jì)樣本含量第9頁/共47頁[四]評(píng)價(jià)結(jié)果的整理某病病人與非病人診斷結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)

診斷試驗(yàn)病人非病人合計(jì)陽性真陽性A

假陽性BA+B

陰性假陰性C

真陰性DA+D

合計(jì)A+CB+D

A+B+C+D=N第10頁/共47頁例：某病患病狀況與診斷結(jié)果

診斷試驗(yàn)病人非病人合計(jì)陽性184967

陰性2931933

合計(jì)209801000

第11頁/共47頁二、診斷方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)診斷方法是：對(duì)人體無害、操作簡便、出結(jié)果迅速、費(fèi)用低廉，還要考慮1、真實(shí)性（validity）。準(zhǔn)確度（accuracy）、效度（validity）。是指一般測(cè)量工具的實(shí)際測(cè)量結(jié)果與真值（truevalue）之間的接近程度。在診斷方法的評(píng)價(jià)中，真實(shí)性是指診斷方法的檢測(cè)結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”的檢測(cè)結(jié)果的符合程度，用靈敏度和特異度表示。2、可靠性（reliability）。精確度（precision）、信度（reliability）和可重復(fù)性（repeatability）。是指在相同條件下針對(duì)同一事物，測(cè)量工具重復(fù)測(cè)量其結(jié)果的穩(wěn)定程度（stability）。在診斷方法評(píng)價(jià)中，可靠性是指在相同條件下針對(duì)同一研究對(duì)象，重復(fù)檢測(cè)其結(jié)果的穩(wěn)定程度，或一致性（consistency）、重現(xiàn)性。

第12頁/共47頁一、真實(shí)性（validity）靈敏度(sensitivity)：指在“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的病人中,待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)檢測(cè)出的陽性人數(shù)所占的比例。真陽性率靈敏度Se=[A/（A+C）]×100%假陰性率（falsenegativerate，漏診率）：指在“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的病人中診斷試驗(yàn)檢測(cè)出的“陰性”人數(shù)所占的比例。假陰性率FNR=[C/(A+C)]×100%FNR=1-Se第13頁/共47頁2、特異度(specificity)：指在“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的非病人中，診斷試驗(yàn)檢測(cè)出的陰性人數(shù)所占的比例特異度計(jì)算SP=[D/（B+D）]×100%假陽性率（falsepositiverate，誤診率）：指在“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的非病人中診斷方法檢測(cè)出的“陽性”人數(shù)所占的比例。假陽性率FPR=[B/(B+D)]×100%假陽性率與特異度互補(bǔ)：FPR=1-SP

第14頁/共47頁3、靈敏度與特異度的綜合評(píng)價(jià)靈敏度與特異度是一個(gè)事物的兩個(gè)方面，存在本質(zhì)的聯(lián)系，不可能截然分開。而且，分別評(píng)價(jià)靈敏度和特異度不利于全面把握診斷方法的真實(shí)性。綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)似然比（likehoodratio,LR）診斷指數(shù)（Youden’sindex）符合率第15頁/共47頁（1）似然比在診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)中，特定方法的似然比被界定為：病人中出現(xiàn)某種檢測(cè)結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比，說明病人出現(xiàn)該結(jié)果的機(jī)會(huì)是非病人的多少倍。第16頁/共47頁陽性似然比和陰性似然比

陽性似然比是指真陽性率與假陽性率之比，是診斷試驗(yàn)中陽性結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率與在非患者中出現(xiàn)的概率之比。其計(jì)算公式為陰性似然比是指假陰性率與真陰性率之比，是診斷試驗(yàn)中陰性結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率與在非患者中出現(xiàn)的概率之比。

第17頁/共47頁一項(xiàng)診斷效率高的診斷方法應(yīng)該是真陽性率高，假陽性率低。這二項(xiàng)之比稱為該診斷試驗(yàn)的似然比（likelihoodratio，LR），似然比愈大，診斷的價(jià)值也愈大。第18頁/共47頁某衛(wèi)生機(jī)構(gòu)為了評(píng)價(jià)物理檢查在急性化膿性咽炎診斷中的真實(shí)性，以咽拭子培養(yǎng)甲組乙型溶血性鏈球菌作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，陽性似然比=（54/65）/（21/163）=6.45陰性似然比=（11/65）/（142/163）＝0.19說明病人中出現(xiàn)檢查陽性的機(jī)會(huì)是非病人的6.45倍；還說明病人中出現(xiàn)檢查陰性的機(jī)會(huì)是非病人的0.19倍。

病人非病人合計(jì)物理檢查陽性陰性合計(jì)5411652114216375153228第19頁/共47頁（2）診斷指數(shù)是將靈敏度與特異度相加，反映診斷方法發(fā)現(xiàn)病人和非病人的總的能力，其取值接近2則方法的真實(shí)性高，反之則低。DI=SN+SP第20頁/共47頁（3）符合率（agreementrate)指診斷試驗(yàn)中真陽性和真陰性之和占總受檢人數(shù)的比例。符合率＝（A＋D）/（A＋B＋C＋D）多數(shù)情況下，患者例數(shù)少于非患者例數(shù)，故符合率受特異度的影響大于靈敏度的影響。第21頁/共47頁人群中青光眼患者與非青光眼患者眼內(nèi)壓分布第22頁/共47頁第23頁/共47頁ROC曲線（了解）ROC曲線(receiveroperatorcharacteristiccurve,受試者工作特征曲線)的橫軸表示假陽性率（1-特異度），縱軸表示靈敏度，曲線上的任意一個(gè)點(diǎn)代表一項(xiàng)診斷方法的特定陽性標(biāo)準(zhǔn)值相對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度對(duì)子。作用：1、客觀反映靈敏度和特異度之間的關(guān)系；2、正常值臨界點(diǎn)的選擇；3、比較兩種或兩種以上診斷試驗(yàn)的價(jià)值第24頁/共47頁餐后二小時(shí)血糖(mg/100ml)靈敏度%特異度%

70809010011012013014015016017018019020098.697.194.388.685.771.464.357.150.047.142.938.634.327.1

8.825.547.669.884.192.596.999.499.699.8100.0100.0100.0100.0糖尿病試驗(yàn)不同血糖的靈敏度和特異度分布第25頁/共47頁圖1：糖尿病血糖試驗(yàn)的ROC曲線當(dāng)患病率接近50%時(shí)，坐標(biāo)內(nèi)曲線上最靠左上角的點(diǎn)代表最優(yōu)的分界點(diǎn)。本例為A點(diǎn)。當(dāng)患病率接近0或100%時(shí)，最優(yōu)的分界點(diǎn)不一定在最靠左上角的位置。第26頁/共47頁ROC曲線用于比較多個(gè)診斷方法，選擇最優(yōu)診斷方法。

圖2：老年人酗酒檢測(cè)的CAGE和MAST試驗(yàn)的ROC曲線第27頁/共47頁二、可靠性精確度（precision）、信度（reliability）和可重復(fù)性（repeatability）。是指在相同條件下針對(duì)同一事物，測(cè)量工具重復(fù)測(cè)量其結(jié)果的穩(wěn)定程度（stability）。在診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)中，可靠性是指在相同條件下針對(duì)同一研究對(duì)象，診斷方法重復(fù)檢測(cè)其結(jié)果的穩(wěn)定程度，或者一致性（consistency）、重現(xiàn)性。第28頁/共47頁可靠性的計(jì)算方法在所有條件（包括前述影響靈敏度和特異度的因素）一致的情況下，用待評(píng)價(jià)的診斷方法對(duì)同一組研究對(duì)象做兩次相同的檢測(cè)，根據(jù)兩次檢測(cè)的數(shù)據(jù)做相關(guān)分析，用相關(guān)系數(shù)來檢驗(yàn)兩次檢測(cè)的一致性。對(duì)于檢測(cè)結(jié)果屬于非連續(xù)性分布的數(shù)據(jù)，通常采用kappa值來評(píng)價(jià)兩次檢測(cè)結(jié)果一致的程度。第29頁/共47頁三、收益影響收益的因素：患病率；診斷試驗(yàn)的靈敏度；正確診斷導(dǎo)致的治愈率、轉(zhuǎn)陰率、生存率的提高或死亡率的下降等。主要包括預(yù)測(cè)值（predictivevalue）估算、檢出的新病例的預(yù)后狀況、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)等。第30頁/共47頁1.預(yù)測(cè)值：

應(yīng)用診斷的結(jié)果來估計(jì)患病的可能性的大小。陽性預(yù)測(cè)值（positivepredictivevalue，記為“+PV”）和陰性預(yù)測(cè)值（negativepredictivevalue，記為“-PV）。陽性預(yù)測(cè)值是指診斷結(jié)果為陽性的人患病的可能性陰性預(yù)測(cè)值是指診斷結(jié)果為陰性的人未患病的可能性。第31頁/共47頁預(yù)測(cè)值的計(jì)算陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值的計(jì)算：+PV=A/A+B-PV=D/C+D在患病率相同時(shí)，診斷試驗(yàn)的靈敏度愈高，陰性預(yù)測(cè)愈高，特異度愈高，陽性預(yù)測(cè)值愈高。第32頁/共47頁某急救中心于1980年在500名頭部外傷的急診患者開展了一項(xiàng)顱骨骨折的診斷，用受傷后失去知覺的時(shí)間長短、外傷嚴(yán)重程度和神經(jīng)檢查結(jié)果作為診斷指標(biāo)，并最后用拍片檢查以確診有無顱骨骨折。結(jié)果Se=79.07%SP=68.60%PV+=34.34%PV-=94.04%

顱骨骨折無顱骨骨折合計(jì)多項(xiàng)檢查陽性陰性合計(jì)681886130284414198302500第33頁/共47頁到了2000年，該急救中心又開展了一次相同的診斷。診斷方法及其靈敏度和特異度不變，結(jié)果如下

+PV=54.29%-PV=87.38%與上一次診斷相比，在靈敏度和特異度不變的情況下，陽性預(yù)測(cè)值上升了，陰性預(yù)測(cè)值下降了。原因是，兩次診斷顱骨骨折的患病率不同造成的（前者為17.20%(86/500)，后者為32.07%(481/1500)）。在此可以得出這樣的結(jié)論：預(yù)測(cè)值與患病率有關(guān)。

顱骨骨折無顱骨骨折合計(jì)多項(xiàng)檢查陽性陰性合計(jì)38010148132069910197008001500第34頁/共47頁對(duì)于一個(gè)非全人群的隨機(jī)樣本的診斷，在計(jì)算預(yù)測(cè)值時(shí)就應(yīng)該考慮疾病在人群中的水平，這樣計(jì)算出來的預(yù)測(cè)值才能反映真實(shí)的情況。+PV=（Se×P）/Se×P+（1-Sp）（1-P）-PV=Sp（1-P）/[Sp（1-P）+（1-Se）P]P為研究疾病的患病率。第35頁/共47頁[1]預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系提示：陽性預(yù)測(cè)值與患病率之間成正比關(guān)系，但此結(jié)論的前提是靈敏度和特異度相同的情況下。有研究者在前列腺癌患病水平不同的人群中，對(duì)用前列腺特異性抗原開展診斷的預(yù)測(cè)值的變化情況進(jìn)行了研究，結(jié)果如下診斷對(duì)象患病率(1/10萬)陽性預(yù)測(cè)值%一般人群高齡無癥狀男性有可疑癥狀者3.50500.0050000.000.023.4087.50第36頁/共47頁Mausner等將預(yù)測(cè)值與患病率之間的關(guān)系總結(jié)為：當(dāng)靈敏度和特異度不變時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值隨患病率的上升而上升，陰性預(yù)測(cè)值隨患病率的上升而下降，且陽性預(yù)測(cè)值的上升速度快于陰性預(yù)測(cè)值的下降速度，即患病率對(duì)陽性預(yù)測(cè)值的影響較明顯。第37頁/共47頁[2]預(yù)測(cè)值與靈敏度特異度的關(guān)系在患病率不變的情況下，隨著靈敏度的升高，陰性預(yù)測(cè)值上升；隨著特異度升高，陽性預(yù)測(cè)值上升。上例：某急救中心在1980年的診斷中，其診斷方法的靈敏度為79.07%，特異度為68.60%，相應(yīng)的陽性預(yù)測(cè)值為34.34%，陰性預(yù)測(cè)值為94.04%。假定當(dāng)年在該診斷中，靈敏度為65.00%，特異度為75.00%，相應(yīng)的陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值又是多少呢？

顱骨骨折無顱骨骨折合計(jì)多項(xiàng)檢查陽性陰性合計(jì)1628825063187250195275500+PV=83.08%-PV=68.00%第38頁/共47頁四、聯(lián)合試驗(yàn)：是指采用多個(gè)診斷方法去檢測(cè)一種疾病，達(dá)到提高診斷的靈敏或特異度的目的，以滿足診斷對(duì)診斷準(zhǔn)確性的需要。聯(lián)合試驗(yàn)分為串聯(lián)（serialtest）和并聯(lián)（paralleltest）兩種。第39頁/共47頁串聯(lián)是指先后采用幾項(xiàng)診斷方法去檢測(cè)疾病，只有全部檢測(cè)結(jié)果皆為陽性者才判為陽性。凡有一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陰性即判為陰性。并聯(lián)又稱