心臟毒性專題知識講座

心臟毒性專題知識講座心臟毒性專題知識講座第1頁蒽環(huán)類藥品曲妥珠單抗氟尿嘧啶類紫杉類乳腺科常見含有心臟毒性藥品心臟毒性專題知識講座第2頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性專題知識講座第3頁鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素心臟毒性專題知識講座第4頁阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer;97:2869-2879.心臟毒性專題知識講座第5頁蒽環(huán)類藥品最大累積劑量蒽環(huán)類藥品推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥品，<120mg/m2）ExpertOpin.Pharmacother.;8:1039-1058.心臟毒性專題知識講座第6頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥品心臟毒性急性遲發(fā)性發(fā)生在給藥后幾小時或幾天內(nèi)，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭發(fā)生在化療1年內(nèi)，表現(xiàn)為左心室功效障礙，最終造成心衰發(fā)生在化療后數(shù)年，表現(xiàn)心室功效不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs;65:1005-1024.心臟毒性專題知識講座第7頁

自由基

線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……心臟毒性專題知識講座第8頁自由鐵離子讓自由基產(chǎn)生如虎添翼蒽環(huán)類自由基（·OH）線粒體損傷Fe3+蒽環(huán)類Fe3+Fe3+蒽環(huán)類線粒體細胞漿開啟凋亡信號壞死心臟毒性專題知識講座第9頁

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變自由基→線粒體損傷→自由基是心臟損傷罪魁禍首心臟毒性專題知識講座第10頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療概要蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療檢測預(yù)防或降低治療1、心臟毒性不良反應(yīng)評價標準（NCICTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性差3、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測心衰，但對早期蒽環(huán)亞臨床心臟損傷檢測并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴重程度客觀指標1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥品心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥品累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥品可降低蒽環(huán)類藥品心臟毒性1、吸氧2、對癥處理3、血管擔心素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管擔心素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑心臟毒性專題知識講座第11頁紫杉醇多西紫杉醇紫杉類藥品心臟毒性專題知識講座第12頁紫杉醇心臟毒性特點文件顯示，TAX最常見心臟毒性為無癥狀心動過緩伴有心臟危險原因患者心動過緩發(fā)生率顯著高于無心臟危險原因患者。心臟毒性專題知識講座第13頁多西他賽心臟毒性特點傳導(dǎo)障礙心血管塌陷心絞痛JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527心臟毒性專題知識講座第14頁紫杉類與蒽環(huán)類適用增加了心臟毒性紫杉醇改變了蒽環(huán)藥品代謝動力學,所以增加了蒽環(huán)心臟毒性合并蒽環(huán)藥品時候蒽環(huán)藥品安全累積劑量要降低

ADM不能超出360mg/m2,且需要先給與ADMEPI不能超出990mg/m2ClinCancerRes;8:3360-8；JClinOncol1999;17:3596-602IntJCancer;93:139-141心臟毒性專題知識講座第15頁多西他賽合并蒽環(huán)類藥品多西他賽并沒有改變蒽環(huán)藥品藥代動力學特征，沒有顯著證據(jù)證實多西他賽增加蒽環(huán)類藥品相關(guān)性心肌病發(fā)生

心臟毒性專題知識講座第16頁曲妥珠單抗心臟毒性心臟毒性專題知識講座第17頁曲妥單抗藥理和作用機制

重組DNA源性選擇性綁定在HER2蛋白細胞外個別人類單克隆抗體經(jīng)過抑制HER2蛋白而阻斷了與腫瘤細胞增殖相關(guān)信號傳導(dǎo)通路心臟毒性專題知識講座第18頁曲妥單抗心毒作用機制免疫介導(dǎo)心肌細胞毀壞藥品相關(guān)非心臟副作用間接作用HER2信號缺乏1:交聯(lián)HER2-HER3,激活內(nèi)部酪氨酸激酶造成受體內(nèi)吞噬作用，從而阻止了心臟發(fā)育信號2:激活了線粒體凋亡路徑以及caspase路徑，從而造成心肌細胞凋亡心臟毒性專題知識講座第19頁HER2基因?qū)π呐K正作用HER2對心室肌和心瓣膜生長是必需敲除HER2基因心肌細胞會發(fā)展成嚴重擴張型心肌病Nature1995;378:386-90.ProcNatlAcadSciUSA;99:8880-5.心臟毒性專題知識講座第20頁危險原因年紀合并應(yīng)用蒽環(huán)藥品治療而高血壓和接收過放療卻不是危險原因心臟毒性專題知識講座第21頁對于發(fā)生CHF患者經(jīng)過適當治療后并不需要停藥70-80%心臟毒性是有癥狀與蒽環(huán)藥品不一樣，曲妥不能引發(fā)心肌病發(fā)生，其心臟毒性是可逆，程度較輕，無終生累計劑量Breastcancerrestreat,69:75JCO,22:322-329與蒽環(huán)相比，曲妥單抗心臟毒性較輕微心臟毒性專題知識講座第22頁

曲妥珠單抗使用過程中須注意事項：（1）曲妥珠單抗前應(yīng)該常規(guī)行心電圖檢驗和心臟超聲檢驗，LVEF值正常時才可使用。（2）與蒽環(huán)類化療同期應(yīng)用須慎重，但能夠前后階段序貫應(yīng)用；可同時使用脂質(zhì)體多柔比星或其它心臟毒性小蒽環(huán)類藥品。與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療或放療均能夠同期應(yīng)用。（3）第一次使用曲妥珠單抗提議全程心電監(jiān)護，之后每3個月監(jiān)測1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF低于50%，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測LVEF結(jié)果，直至恢復(fù)50%以上方可繼續(xù)用藥。若不恢復(fù)或繼續(xù)惡化甚至出現(xiàn)心衰癥狀則應(yīng)該終止曲妥珠單抗治療。普通曲妥珠單抗治療結(jié)束后最少