血漿置換與腎臟病

血漿置換與腎臟病第1頁(yè)/共36頁(yè)血漿置換可以清除血液中抗體、免疫復(fù)合物、單克隆蛋白、內(nèi)毒素、藥物、膽固醇脂蛋白。血漿置換的原理可能分為離心法、膜式血漿分離法、冷濾過(guò)法、免疫吸咐法、化學(xué)親和柱法。治療過(guò)程中的血漿置換量要根據(jù)患者血漿容量而定：EPV＝［0.065×weight(kg)］×（1－HCT）血漿置換治療腎臟病的概念與機(jī)制第2頁(yè)/共36頁(yè)單次血漿置換后血漿中球蛋白水平會(huì)有所下降，但血管外的球蛋白會(huì)以每小時(shí)1－3％的速度進(jìn)入到血管內(nèi)，這一過(guò)程在24小時(shí)達(dá)到平臺(tái)期，這時(shí)就可以再次進(jìn)行血漿置換治療以清除球蛋白。通常，清除70％的基線水平球蛋白至少需要連續(xù)3天的血漿置換，7－10天內(nèi)間斷進(jìn)行5次置換就會(huì)清除90％的基線水平球蛋白。如果球蛋白再生率較高，就需要增加置換頻率。血漿置換治療腎臟病的概念與機(jī)制第3頁(yè)/共36頁(yè)治療過(guò)程中整體并發(fā)癥發(fā)生率大約為10％（1.4-20%)，主要發(fā)生于采用新鮮冰凍血漿FFP者。最為常見的并發(fā)癥是低鈣血癥、低容量、過(guò)敏反應(yīng)等相關(guān)的臨床癥狀與體征。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率不足3％，而治療過(guò)程相關(guān)性死亡率很低（<0.05%)。特別是感染率并不比免疫力低下的患者高。如果患者應(yīng)用了ACEI時(shí)癥狀可能不典型如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩，呼吸困難、腹部痙攣、臉部充血發(fā)紅等。血漿置換治療腎臟病的不良事件第4頁(yè)/共36頁(yè)1980年加拿大血漿置換工作組（CAG）設(shè)立了全球第一個(gè)數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)。1981年，加拿大血漿置換治療的常見疾病的前5名分別是：1、重癥肌無(wú)力myastheniagravis；2、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；3、TTP；4、格林巴利綜合征；5、原發(fā)性巨球蛋白血癥（華氏巨球蛋白血癥）。這5種疾病的治療次數(shù)達(dá)到了總數(shù)（3189次）的55％。血漿置換治療腎臟病的常見病因第5頁(yè)/共36頁(yè)1997年，加拿大總共進(jìn)行8208次血漿置換，其中上述5種疾病占了81％。第一位的疾病是TTP，占了39％；其次是重癥肌無(wú)力，占14％；慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病占14％；巨球蛋白血癥占8％；格林巴利占6％。2010年，CAG報(bào)導(dǎo)了9246次血漿置換，其中25％為TTP/HUS，21％為重癥肌無(wú)力，6％為慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病，5％為巨球蛋白血癥，5％為P或C－ANCA小血管炎。血漿置換治療腎臟病的常見病因第6頁(yè)/共36頁(yè)腎臟原因進(jìn)行血漿置換的原因除了上面的前6種疾病外，2001年中，狼瘡性腎炎不足1%，非RPGN腎小球腎炎者不足1%；2010年中，骨髓瘤腎病不足1%，沒有狼瘡性腎炎的病例。血漿置換治療腎臟病的常見病因第7頁(yè)/共36頁(yè)2007年美國(guó)血漿置換協(xié)會(huì)制定的腎病適應(yīng)癥第8頁(yè)/共36頁(yè)只有一個(gè)隨機(jī)對(duì)照性研究觀察了單純免疫抑制（強(qiáng)地松聯(lián)合環(huán)磷酰胺）、免疫抑制治療聯(lián)合血漿置。17例患者中，接受血漿置的8名患者中只有2名依賴透析，單純免疫抑制的9名患者中6名依賴透析生存。血漿置換的患者血清中抗體消失更快，血清肌酐水平也只有對(duì)照組的50％。對(duì)于新月體<30%、腎功能相對(duì)較好的患者對(duì)于兩種治療方案反應(yīng)都比較好，相反，如果嚴(yán)重新月體、腎功能差那么反應(yīng)就都不好?？笹BM疾病第9頁(yè)/共36頁(yè)英國(guó)Hamersmith醫(yī)院進(jìn)行的71例觀察發(fā)現(xiàn)，血漿置換、口服強(qiáng)地松、口服環(huán)磷酰胺做為標(biāo)準(zhǔn)治療。血漿置換的劑量為50ml/kg，最大4000ml，至少連續(xù)進(jìn)行14天，或抗GBM抗體消失。需要馬上進(jìn)行透析、100％新月體的全部患者均沒有成功脫離透析。肺出血仍然是最常見的患者死亡原因，但血漿治療后90％的患者得到了緩解。肌酐<500mmol/L肌酐>500,不透析需立即透析者患者存活腎存活患者存活腎存活患者存活腎存活1年年100％95％83％82％65％8％5年94％94％80％50％44％13％第10頁(yè)/共36頁(yè)這些資料提示：抗體陽(yáng)性、不需要馬上進(jìn)行透析的患者應(yīng)該進(jìn)行免疫抑制治療、即刻的強(qiáng)化血漿置換治療；肺出血死亡率高，全部患者均應(yīng)進(jìn)行血漿置換，此時(shí)不必考慮腎損害的嚴(yán)重程度；同時(shí)避免吸煙（包括二手煙）與液本超負(fù)荷，十分重要的常規(guī)手段第11頁(yè)/共36頁(yè)40－45％的RPGN患者屬于新月體腎炎（寡免疫復(fù)合物沉積）。重癥ANCA相關(guān)性血管炎治療不及時(shí)，患者死亡率高與腎功能惡化速度快。環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素可以緩解90％以上的患者，最近的研究提示以利妥昔單抗rituximab為基礎(chǔ)的治療相有相似的療效，腎功能損害較嚴(yán)重的患者1年生存率僅50％ANCA相關(guān)性腎小球腎炎第12頁(yè)/共36頁(yè)最近歐洲血管炎工作組對(duì)重癥ANCA相關(guān)性腎炎：采用靜脈甲強(qiáng)龍聯(lián)合血漿置換（血清肌酐>500mmol/L）。甲強(qiáng)龍劑量為1000mg，連續(xù)應(yīng)用3天血漿置換劑量為14天內(nèi)，60ml/kg，治療7次。兩組患者的生存率相似，血漿置換組的腎功能改善率較高，但不良事件沒有改善。與靜脈甲強(qiáng)龍組相比，血漿置換的患者3個(gè)月、12個(gè)月ESRD的風(fēng)險(xiǎn)率分別是22％、24％。第13頁(yè)/共36頁(yè)研究結(jié)果提示，全部肺出血的患者ANCA相關(guān)性腎炎合并嚴(yán)重腎衰血漿置換具有適應(yīng)癥。第14頁(yè)/共36頁(yè)TTP/HUS越來(lái)越多的證據(jù)表明，血漿置換聯(lián)合FFP治療是最為有效的手段。單純FFP輸注幾乎不能達(dá)到2周緩解率，而且全因死亡率極高。對(duì)于TTP患者聯(lián)合應(yīng)用血漿置換與長(zhǎng)春新鹼的療效優(yōu)于單純的血漿置換。脾切除的療效不確切，但對(duì)于難治性或復(fù)發(fā)性TTP可以考慮。脾切除沒有隨機(jī)對(duì)照性研究結(jié)果。對(duì)于罕見的先天性TTP患者，血漿輸注可以達(dá)到有效治療與預(yù)防的效果。第15頁(yè)/共36頁(yè)一般血漿置換連續(xù)進(jìn)行，直至血小板達(dá)到100－150×109/L，溶血證據(jù)消失。如果需要，可以每天進(jìn)行2次、每次1500ml。血漿置換采用延長(zhǎng)間隔的方式進(jìn)行逐漸減量，直到停止。目前沒有肯定的支持血漿置換治療HUS的證據(jù)。第16頁(yè)/共36頁(yè)現(xiàn)有的資料提示：如果不能明確區(qū)別TTP與HUS，那么最好啟動(dòng)血漿置換治療，特別是重癥患者。如果血漿置換不能及時(shí)進(jìn)行，那么血漿輸注是必須的（至少25ml/kg/d）。第17頁(yè)/共36頁(yè)冷球蛋白血癥冷球蛋白血癥經(jīng)常下下列疾病相關(guān)：淋巴增生性疾病自身免疫性疾病病毒感染（特別是丙肝）。腎小球的典型損害為膜增生性腎小球腎炎，伴有內(nèi)皮下沉積。第18頁(yè)/共36頁(yè)血漿置換于開始的2周，每周進(jìn)行3次治療，清除1-1.5倍的血漿量，同時(shí)補(bǔ)充白蛋白。療效判斷根據(jù)臨床與生化指標(biāo)變化。多數(shù)研究在進(jìn)行血漿置換的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用了免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)于存在病毒感染者加用抗病毒治療。也有報(bào)導(dǎo)單純應(yīng)用利妥昔單抗治療丙肝相關(guān)性冷球蛋白血癥有效的病例。第19頁(yè)/共36頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致腎損害的原因很多，如高鈣血癥高尿酸血癥淀粉樣變高粘滯血癥感染化療藥物等。最常見的還是輕鏈管型腎病，約占30－60％。第一位的死亡原因就是腎衰，第二是感染。血清中骨髓瘤蛋白水平、腎損害的類型與嚴(yán)重程度決定腎功能恢復(fù)的可能性。第20頁(yè)/共36頁(yè)血漿置換可以快速降低血清中骨髓瘤蛋白濃度水平，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)負(fù)荷，進(jìn)而減輕這些蛋白質(zhì)導(dǎo)致的腎病。Mayo診所在40名骨髓瘤腎病患者進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn)，只有管型腎病、血清輕鏈水平能夠被降低50％以上者，血漿置換治療才會(huì)有效，腎功能改善率將會(huì)達(dá)到78％。反應(yīng)良好的患者中位生存期31.8個(gè)月，而治療無(wú)反應(yīng)者僅為11個(gè)月。第21頁(yè)/共36頁(yè)最近，每日延時(shí)透析（采用高截留透析器）可以清除大量的輕鏈蛋白。19例腎活檢證實(shí)為管型腎病、以及透析依賴性急性腎衰患者接受了HCO透析聯(lián)合化學(xué)，其中13例患者早期出現(xiàn)持續(xù)性血清輕鏈蛋白下降，最終他們不再依賴透析生存。6例患者因?yàn)樵缙诟腥静l(fā)癥而終止了化療，這些患者沒有達(dá)到早期持續(xù)性輕鏈蛋白下降的目標(biāo)值，其中5名患者的腎功能也沒有恢復(fù)。腎功能恢復(fù)的患者生存率明顯改善。第22頁(yè)/共36頁(yè)Waldenstrom巨球蛋白血癥一種?。录?xì)胞淋巴增生性疾病，可異常分泌單克隆IgM蛋白。血漿置換用于患者出現(xiàn)癥狀性高粘滯血癥、以及準(zhǔn)備應(yīng)用利妥昔單抗者進(jìn)行預(yù)防性治療，因?yàn)楹笳呖梢砸餓gM爆發(fā)flare。如果需要迅速控制疾病（包括癥狀性高粘滯血癥而且血粘滯度>4、冷球蛋白血癥、或中至重度的血細(xì)胞減少），就要快速降低血中副蛋白，需每天進(jìn)行一次血漿置換，采用白蛋白做置換液，直至癥狀消失。第23頁(yè)/共36頁(yè)ABO血型不合的腎移植傳統(tǒng)上講，ABO血型不合是不能進(jìn)行腎移植，因?yàn)檫@可以誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。如果要進(jìn)行這樣的腎移植，術(shù)前就要降低相應(yīng)的抗體滴度，特別是當(dāng)IgG、IgMABO抗體滴度大于1:8時(shí)?？梢圆捎醚獫{置換、雙膜血漿置換、免疫吸附。第24頁(yè)/共36頁(yè)1年3年5年10年患者存活95％93％91％87％腎存活90％86％80％63％1989－2006年間日本進(jìn)行了1012例ABO血型不和的腎移植第25頁(yè)/共36頁(yè)一般在術(shù)前接受2－4個(gè)血漿置換治療然后進(jìn)行脾切除或利妥昔單抗與靜脈丙種球蛋白輸注此外需要聯(lián)合常規(guī)免疫抑制劑。術(shù)后早期發(fā)生體液性排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高，前2周最高。可間斷進(jìn)行血漿置換以保持患者體內(nèi)抗體滴度處于低水平。雖然后續(xù)抗-ABO抗體有可能反彈，一般不太影響移植腎功能，這主要源于一種稱之為自適應(yīng)性體內(nèi)調(diào)節(jié)的結(jié)果。因此，常規(guī)血漿置換似乎沒有必要用于預(yù)防抗體介導(dǎo)的排斥。第26頁(yè)/共36頁(yè)陽(yáng)性交叉配型的腎移植

供者特異性抗HLA抗體與移植腎失功密切相關(guān)，是一個(gè)移植的禁忌癥。血漿置換、免疫吸附、利妥昔單抗、靜脈丙球輸注都已經(jīng)用于降低抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。雖然單純應(yīng)用靜脈丙球輸注有效，但是聯(lián)合血漿置換的效果更好。第27頁(yè)/共36頁(yè)一般血漿置換每周3次，白蛋白做置換液，直至交叉配型陰性。這些腎移植患者，易發(fā)生抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。術(shù)后第1周，采用數(shù)次血漿置換以清除任何可能的抗體回升。同樣地免疫吸附也具有同樣的效果。近來(lái)，采用高劑量的靜脈丙球輸注聯(lián)合利妥昔單抗的方法更為有效，2年患者生存率、移植腎存活率分別是95、84％。第28頁(yè)/共36頁(yè)抗體介導(dǎo)的移植腎排斥AMR一般患者抗體介導(dǎo)的排斥發(fā)生率可能介于5.6-23%，而ABO血型不合者可能高達(dá)60％。診斷AMR需要下面三個(gè)條件：供體特異性同種抗體、組織損害的特征性病理類型、小管周圍毛細(xì)血管C4d染色陽(yáng)性。第29頁(yè)/共36頁(yè)AMR的治療主要基于這些同種抗體的清除、預(yù)防再產(chǎn)生。沒有RCT結(jié)果。主要靠免疫吸附、或血漿置換聯(lián)合靜脈丙球輸注，同時(shí)進(jìn)行強(qiáng)化免疫抑制（它可莫司、繞悉），聯(lián)合或不聯(lián)合應(yīng)用Ｔ細(xì)胞清除性抗體，利妥昔單抗，以及蛋白酶抑制劑。血漿置換的次數(shù)取決于患者的臨床反應(yīng)如尿量與血清肌酐變化第30頁(yè)/共36頁(yè)移植腎FSGS復(fù)發(fā)FSGS患者移植腎的復(fù)發(fā)率高達(dá)20－30％。如果第一次移植腎復(fù)發(fā)，那么后續(xù)的移植腎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為80％。復(fù)發(fā)后如果不治療，1年內(nèi)失功的比率高達(dá)50－80％。第31頁(yè)/共36頁(yè)證據(jù)提示，患者體內(nèi)循環(huán)中存在一種小分子陰離子滲透因子，后者是發(fā)病的重要物質(zhì)，這就是血漿置換或免疫吸咐的治療基礎(chǔ)。血漿置換治療移植腎復(fù)發(fā)FSGS可以較好地改善患者腎功能。長(zhǎng)期腎臟存活率可高達(dá)85％，而不治療組僅30％。美國(guó)血漿置換工作組推薦，每天血漿置換，或隔日一次，白蛋白做置換液，劑量為患者血漿量的1-1.5倍。對(duì)血漿置換無(wú)效的患者應(yīng)用利妥昔單抗有效的報(bào)導(dǎo)。第32頁(yè)/共36頁(yè)SLE，災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征，先兆子癇，系統(tǒng)性硬化L