血透的抗凝選擇和注意事項(xiàng)

血透的抗凝選擇和注意事項(xiàng)第1頁/共67頁凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制體外循環(huán)促進(jìn)凝血理想的抗凝劑抗凝劑的選擇肝素低分子肝素枸櫞酸鈉抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素類藥物抗血栓形成透析器及涂層技術(shù)第2頁/共67頁正常止血機(jī)能兩個(gè)方面四個(gè)因素凝血機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁血小板凝血系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)

凝血與抗凝機(jī)制的病理生理基礎(chǔ)第3頁/共67頁第4頁/共67頁第5頁/共67頁第6頁/共67頁

抗凝系統(tǒng)抗凝血酶-III（AT-III）由肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞合成，分子量5.8萬d，作為絲氨酶蛋白酶抑制物，還能抑制凝血酶、IXa、Xa、XIa及XIIa等絲氨酸蛋白酶。

肝素輔因子II（HC-II）由肝臟產(chǎn)生，主要滅活I(lǐng)Ia，肝素可加速其作用1000倍。蛋白C肝臟合成的Vitk依賴因子。以酶原形式存在血漿中，其被激活后，在蛋白S協(xié)同下，滅活Va、VIIIa，增強(qiáng)纖溶酶活性。組織因子途徑抑制物（TFPI）主要由內(nèi)皮細(xì)胞和腫合成，抑制VIIa、Xa，負(fù)反饋性抑制外源性凝血途徑。第7頁/共67頁纖溶系統(tǒng)t-PA(組織型纖溶酶原激活物)：血管內(nèi)皮細(xì)胞合成u-PA(尿激酶型纖溶酶原激活物)：腎小球和內(nèi)皮細(xì)胞合成第8頁/共67頁凝血功能檢測指標(biāo)抗凝APTTACT口服抗凝劑：PT，INR溶栓：FDPD2第9頁/共67頁凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制體外循環(huán)促進(jìn)凝血理想的抗凝劑抗凝劑的選擇肝素低分子肝素枸櫞酸鈉抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素類藥物抗血栓形成透析器及涂層技術(shù)第10頁/共67頁體外循環(huán)促進(jìn)凝血的因素低血容量高血細(xì)胞比容高超濾率透析中血液或血液制品的輸注透析中脂肪制劑的輸注透析管路復(fù)用使用動(dòng)靜脈壺（空氣暴露，氣泡形成，血液振蕩）透析器預(yù)沖：透析器中留有氣泡，肝素輸注管路未預(yù)沖或預(yù)沖不充分第11頁/共67頁凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制體外循環(huán)促進(jìn)凝血理想的抗凝劑抗凝劑的選擇肝素低分子肝素枸櫞酸鈉抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素類藥物抗血栓形成透析器及涂層技術(shù)第12頁/共67頁理想的抗凝劑的特點(diǎn)用量小，藥物作用時(shí)間短，且局限于濾器內(nèi)不影響血濾器膜的生物相容性抗血栓作用強(qiáng)出血危險(xiǎn)小監(jiān)測簡便易行，適合床邊使用長期使用無全身副反應(yīng)價(jià)格低廉可有相應(yīng)的拮抗藥第13頁/共67頁凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制體外循環(huán)促進(jìn)凝血理想的抗凝劑抗凝劑的選擇肝素低分子肝素枸櫞酸鈉抗凝阿加曲班甲磺酸奈莫司他水蛭素前列腺素類藥物抗血栓形成透析器及涂層技術(shù)第14頁/共67頁肝素(UFH)肝素是一種帶負(fù)電荷的酸性粘多糖，生理?xiàng)l件下主要由肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。藥用肝素是從牛肺或豬腸粘膜中提取的一組分子量不一的多聚陰離子酸性粘多糖。平均分子量為15,000道爾頓(3000-30000)，由40-45個(gè)糖基單位組成第15頁/共67頁藥代動(dòng)力學(xué)小劑量：血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)解聚、去硫酸化，而失去活性，然后從尿中排出，此稱飽和性清除；大劑量：待上述過程呈飽和狀態(tài)后，剩余的肝素則以原形從腎臟排出，此稱非飽和性清除。T1/2平均60-90分鐘（45-120分鐘）第16頁/共67頁第17頁/共67頁常量肝素抗凝法常量肝素抗凝法：透析前用肝素鹽水循環(huán)15～30分鐘，透析開始首劑肝素2000～3000IU（16～24mg)或0.3～0.5mg/kg，維持持續(xù)泵入肝素500～2000IU/h（4～16mg/h)，監(jiān)測APTT、ACT延長基礎(chǔ)值的80％，透析結(jié)束前30～60min停止輸入

常量肝素持續(xù)輸入法首劑2000IU，靜脈注射；肝素泵以1200IU/h速率輸入動(dòng)脈血路；每小時(shí)監(jiān)測凝血時(shí)間1次，調(diào)整肝素輸入速率，以維持WBPTT或ACT在基礎(chǔ)值加80%范圍內(nèi)或LWCT在20－30分鐘；透析結(jié)束前1小時(shí)停止肝素輸入。常量肝素間歇注入法首劑肝素4000IU靜脈注射，每小時(shí)監(jiān)測凝血時(shí)間1次，WBPTT或ACT小于基礎(chǔ)值加80%或LWCT小于20分鐘時(shí)，追加肝素1000～2000IU，30分鐘后復(fù)查凝血時(shí)間。透析期間一般追加1～2次肝素。第18頁/共67頁小劑量肝素化目標(biāo)是使凝血時(shí)間延長20%～50%，使濾器凝血和高?；颊叩某鲅g達(dá)到平衡。首劑肝素可有可無。若給予首劑肝素通常為(10～25)IU/kg，追加(10～22)IU/(kg·h)。第19頁/共67頁局部肝素化動(dòng)脈端輸注肝素4--5mg/h，靜脈端給予中和量的魚精蛋白，使肝素的抗凝活性僅發(fā)生在體外循環(huán)部分。肝素與魚精蛋白的中和比例為0．75～1．5：1。急腎衰：肝素：魚精蛋白=1：1慢腎衰：肝素：魚精蛋白=1：1.2-1.5反跳現(xiàn)象：肝素-魚精蛋白復(fù)合物不穩(wěn)定，在血漿蛋白酶的作用下，魚精蛋白分解較肝素快，使肝素抗凝作用在先，出現(xiàn)出血。第20頁/共67頁優(yōu)點(diǎn)抗凝確切操作簡便魚精蛋白可拮抗(0.75-1.5:1)便宜缺點(diǎn)抗凝作用強(qiáng)，過量容易導(dǎo)致出血加重肝素相關(guān)性血小板減少癥骨質(zhì)疏松影響脂肪代謝過敏反應(yīng)：肝素過敏反應(yīng)：心動(dòng)過緩、呼吸困難、顏面潮紅、皮疹瘙癢第21頁/共67頁肝素誘導(dǎo)的血小板減少

（Heparin-InducedThrombocytopenia，HIT）HIT是因使用肝素而誘發(fā)的血小板減少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一種病理生理現(xiàn)象。應(yīng)用肝素治療的患者1－5%，普通肝素HIT抗體陽性率9.1%，LMWH僅2.8%。診斷：用肝素治療后血小板下降50%以上合并血栓、栓塞性疾病（深靜脈最常見）HIT抗體陽性停用肝素5－7日后，血小板數(shù)可恢復(fù)正常第22頁/共67頁

I型發(fā)生在使用肝素1-3d，血小板計(jì)數(shù)輕度下降非免疫介導(dǎo),因大劑量肝素與纖維蛋白結(jié)合導(dǎo)致一過性的輕微血小板減少，無需特殊處理,繼續(xù)用藥血小板計(jì)數(shù)回升，預(yù)后好較少發(fā)生血栓性栓塞II型肝素治療后的5－10天發(fā)生不明原因的血小板減少癥免疫介導(dǎo)，產(chǎn)生針對血小板因子4（PF4）和肝素形成的復(fù)合物的抗體多表現(xiàn)為血小板明顯減少，持續(xù)時(shí)間長可發(fā)生四肢血管閉塞或危及生命的動(dòng)靜脈血栓栓塞第23頁/共67頁發(fā)生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH，在HIT發(fā)生后100天內(nèi)，再次使用肝素或LMWH可誘發(fā)伴有全身過敏反應(yīng)的急發(fā)性HIT。停用藥物1個(gè)月內(nèi)有53%患者出現(xiàn)血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纖溶治療抗血栓治療重組水蛭素蛇毒制劑阿司匹林阿加曲班第24頁/共67頁低分子量肝素(LMWH)肝素經(jīng)化學(xué)/酶學(xué)裂解后生成的一類物質(zhì)，不是一種物質(zhì)，不同的解聚方法，產(chǎn)生了完全不同的產(chǎn)品20％-30％藥理作用通過抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)介導(dǎo)抗Ⅹa活性,抗Xa與抗Ⅱa的比例為2-4:1；70％-80％的藥理作用為非AT-Ⅲ的介導(dǎo)作用，如調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、釋放TFPI和t-PA等半衰期長，一次給藥基本可滿足透析要求第25頁/共67頁普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000，抗Xa大于IIa活性第26頁/共67頁BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Dalteparin 達(dá)肝素Heparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓OligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品平均分子量（道爾頓）Dalteparin達(dá)肝素6100Enoxaparin依諾肝素4170Nadroparin那屈肝素4470Enoxaparin依諾肝素第27頁/共67頁產(chǎn)品抗Ⅹa：抗ⅡaT1/2(分)魚精蛋白達(dá)肝素2：1119-13950mg/5000u那屈肝素3.2：1132-16224mg/4100依諾肝素4：1180-24040mg/4000u第28頁/共67頁凝血功能檢測無出血傾向的患者，一般要求血漿抗Ⅹa活性水平大于0.5-1.0U／ml有出血傾向的患者，一般控制血漿抗Ⅹa活性水平在0.2U～0.4U／ml抗凝血因子Xa活性往往不能即時(shí)檢測，因此臨床指導(dǎo)作用受限。第29頁/共67頁對血脂影響小(StefoniS,CiancioloG,DonatiG,etal,Nephron,2002,92:589-600)UFH刺激內(nèi)皮細(xì)胞脂蛋白脂酶的釋放，增加脂蛋白的合成，長期反復(fù)的給予肝素，使脂蛋白脂酶耗竭，引起血脂代謝紊亂UFH能封閉脂蛋白結(jié)合受體，減少脂蛋白代謝，導(dǎo)致載脂蛋白產(chǎn)生增加和極低密度脂蛋白代謝降低LMWH對上述脂代謝機(jī)制的作用只有SH的50%對骨質(zhì)疏松影響小對血小板影響小第30頁/共67頁枸櫞酸局部抗凝RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣第31頁/共67頁準(zhǔn)備枸櫞酸抗凝液血液保存液(I)600ml/袋廣州華南醫(yī)療用品有限公司成分分子量含量(g)mmol枸櫞酸三鈉(二水)294.122.075枸櫞酸(一水)210.148.038葡萄糖(一水)198.1724.5120加注射用水至1000mlRheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣第32頁/共67頁準(zhǔn)備輸液泵將輸液管路與血濾管路的動(dòng)脈端相連接最接近患者處 (血泵前)根據(jù)患者病情,設(shè)置血濾機(jī)的常規(guī)參數(shù)RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣第33頁/共67頁ACD-A初始泵速為血液流速(BFR)的2.0–2.5%泵速(ml/hr)=1.2–1.5xBFR(ml/min)例如BFR=120ml/minACD-A泵速=144–180ml/hrRheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣第34頁/共67頁置換液中不含鈣RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣常規(guī)置換液配方0.9%NS2000ml注射用水500ml5%NaHCO3125ml25%MgSO43ml10%CaGlu20ml15%KCl5ml50%GS總量第35頁/共67頁準(zhǔn)備10%葡萄糖酸鈣溶液及注射器泵將輸液管路連接至血濾管路靜脈端葡萄糖酸鈣溶液初始泵速為8.8–11.0ml/hr(ACD-A泵速的6.1%)RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸鈣第36頁/共67頁抗凝監(jiān)測Q2hx4Q4hx4Day1Day2Q6–8h第37頁/共67頁RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD枸櫞酸鈣動(dòng)脈標(biāo)本外周靜脈或動(dòng)脈游離鈣1.00–1.20mmol/L靜脈標(biāo)本濾器后血濾管路游離鈣0.20–0.40mmol/L第38頁/共67頁每次更換輸液部位或管路后1–2小時(shí)內(nèi)應(yīng)監(jiān)測離子鈣若血泵停止數(shù)分鐘以上必須關(guān)閉ACD-A泵(防止枸櫞酸進(jìn)入患者體內(nèi))必須關(guān)閉葡萄糖酸鈣泵(防止過量鈣進(jìn)入患者體內(nèi))若因病情需要停止血濾(如診斷,更換導(dǎo)管,手術(shù),凝血或更換管路),應(yīng)在重新開始血濾時(shí)按照停止前的速度設(shè)置ACD-A及葡萄糖酸鈣泵速第39頁/共67頁靜脈標(biāo)本游離鈣從濾器后靜脈取血部位取血ACD-A輸注速度調(diào)整<0.20mmol/L降低5ml/hr0.20–0.40mmol/L維持不變0.41–0.50mmol/L增加5ml/hr>0.50mmol/L增加10ml/hr第40頁/共67頁動(dòng)脈標(biāo)本游離鈣從外周靜脈或動(dòng)脈取血10%葡萄糖酸鈣輸注速度調(diào)整>1.45mmol/L降低6.1ml/hr1.21–1.45mmol/L降低3.1ml/hr1.00–1.20mmol/L維持不變0.90–1.00mmol/L增加3.1ml/hr<0.90mmol/L推注3.1ml/kg后,增加6.1ml/hr第41頁/共67頁并發(fā)癥：高鈉血癥若患者血Na上升10mEq/L或>155mEq/L需要確認(rèn)ACD-A輸注部位正確,未直接進(jìn)入患者體內(nèi)降低ACD-A泵速25%2–4小時(shí)后測定血Na若測定結(jié)果仍不正常輸注5%GS第42頁/共67頁并發(fā)癥：代謝性堿中毒若HCO3增加>10mEq/L需要確認(rèn)ACD-A輸注部位正確,未直接進(jìn)入患者體內(nèi)降低ACD-A泵速25%2–4小時(shí)后測定HCO3若測定結(jié)果仍不正常再次降低ACD-A泵速25%第43頁/共67頁并發(fā)癥:代謝性堿中毒主要原因枸櫞酸轉(zhuǎn)化為HCO3(1mmol枸櫞酸能夠產(chǎn)生3mmol的HCO3)次要原因溶液含有35mEq/LHCO3消化道丟失含有乙酸成分的TPN治療方法是增加酸負(fù)荷生理鹽水(pH5.4)第44頁/共67頁并發(fā)癥:枸櫞酸蓄積總鈣增加,而游離鈣不變或降低枸櫞酸負(fù)荷超過肝臟代謝及CRRT清除能力治療降低或停止枸櫞酸10–30分鐘然后按照之前70%的速度開始注意是否忽略大量輸血時(shí)的枸櫞酸負(fù)荷第45頁/共67頁第46頁/共67頁優(yōu)點(diǎn)局部抗凝優(yōu)勢，出血風(fēng)險(xiǎn)小，管路壽命長生物相容性好，不會(huì)發(fā)生肝素相關(guān)的白細(xì)胞和血小板減少，可部分消除血液凈化過程中的補(bǔ)體激活等特性。相對禁忌癥:肝功能衰竭、低血壓、低氧血癥劣勢需專門配制無鈣置換液持續(xù)監(jiān)測鈣離子濃度，調(diào)整補(bǔ)鈣速度操作復(fù)雜第47頁/共67頁簡化的含鈣置換液的枸椽酸抗凝第48頁/共67頁第49頁/共67頁枸櫞酸鈉抗凝在CRRT中應(yīng)用將枸櫞酸鈉與置換液分開輸入，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整置換液成分缺點(diǎn)：很難掌握合適的置換液鈉及堿基濃度，易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂枸櫞酸鈉加入置換液中，使其成為置換液中的一種成分。這樣可保證置換液中總鈉及堿基濃度在生理水平，長期使用不會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂缺點(diǎn)：停止輸入置換液后就無抗凝作用第50頁/共67頁第51頁/共67頁第52頁/共67頁SLED的枸櫞酸抗凝第53頁/共67頁阿加曲班（Argatroban)人工合成的高度選擇性凝血酶抑制劑，分子量527，能特異性、可逆性與凝血酶活性部位結(jié)合，抗凝作用不依賴AT-Ⅲ，不僅對循環(huán)中凝血酶，而且對與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶均具有抑制作用。由于本藥對凝血酶的抑制具有高度選擇性，對凝血因子X和纖溶酶的抑制作用很小，因此本藥不引起出血時(shí)間的延長。第54頁/共67頁凝血酶原(Ⅱ)凝血酶(Ⅱa)阿加曲班纖維蛋白原纖維蛋白(血栓)t-PA降解產(chǎn)物凝血過程第三階段第55頁/共67頁肝臟代謝為主，25%從腎臟排出，但腎功能不全不影響其代謝。合并肝功能不全的HD患者不宜選擇阿加曲班作為抗凝劑，因?yàn)榘⒓忧喟胨テ诿黠@延長喪失其優(yōu)點(diǎn)。半衰期短（約15－20min）。從濾器前持續(xù)輸入，不應(yīng)直接靜脈注入患者體內(nèi)。應(yīng)持續(xù)追加，不應(yīng)間斷追加。應(yīng)在結(jié)束前20分鐘停止追加劑量，可保證HD結(jié)束后病人恢復(fù)透析前的凝血狀態(tài)。監(jiān)測指標(biāo)APTT，ACTHD過程中如管路動(dòng)脈端血液APTT明顯延長，應(yīng)減量或暫時(shí)停止追加20分鐘。第56頁/共67頁用法初始量250ug/kg，維持量2ug/kg.min對肝素誘發(fā)血小板減少的患者0.5－2ug/kg.min持續(xù)給藥適應(yīng)癥先天性或后天性抗ATIII缺乏的患者應(yīng)用肝素誘發(fā)血小板減少癥的患者具有出血傾向的患者第57頁/共67頁HD和血液濾過時(shí)高通量膜對阿加曲班的清除沒有臨床意義。如發(fā)生威脅生命的大出血或懷疑阿加曲班過量時(shí)，應(yīng)立即停用，并給患者補(bǔ)充凝血酶制劑或新鮮血漿?？鼓笜?biāo)通常在停藥后2～4h恢復(fù)基線水平，肝功能受損患者恢復(fù)時(shí)間至少為6h，甚至可能超過20h。第58頁/共67頁甲磺酸奈莫司他人工合成絲氨酸蛋白酶抑制劑直接抑制凝血酶、活化的凝血因子Ⅹ、Ⅻ及纖溶酶，抑制磷脂酶A2從而抑制血小板積聚，直接抑制激肽釋放酶、抑制補(bǔ)體活化，故可明顯抑制體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎預(yù)后在血中和肝臟代謝，半衰期5～8min。HD可清除40%（主要被具有強(qiáng)陰離子電荷的透析膜吸附）。藥物回輸體內(nèi)后經(jīng)稀釋和快速代謝，不影響體內(nèi)的凝血過程。合理應(yīng)用更易達(dá)到單純體外循環(huán)內(nèi)抗凝的效果。應(yīng)從濾器前持續(xù)輸入，達(dá)到濾器充分抗凝，不能直接靜脈注入病人體內(nèi)，也不能間斷性給藥，應(yīng)在結(jié)束前10分鐘停止追加劑量，可保證HD結(jié)束后病人恢復(fù)透析前的凝血狀態(tài)。藥品使用書推薦劑量：一般25－45mg/h，推薦劑量34mg/h副作用：高鉀血癥，大劑量使用有誘發(fā)低血