分子靶向抗腫瘤藥物的臨床應用進展

內容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測目前一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

一、靶向治療藥物概述目前二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點手術局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細胞化療細胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長關鍵途徑免疫治療激發(fā)機體特異性免疫應答腫瘤的主要治療方式目前三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點近代腫瘤內科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構酶抑制劑2000s靶向治療、診療個體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素目前四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷耐藥

療效達到平臺

某些腫瘤治療困難

毒副反應明顯

目前五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準了19個此類新型藥物，而同期在美獲準上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關的1506項目前六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效，毒性更低對腫瘤相關分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點目前七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

目前八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細胞靶向分子靶向只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物或制劑進入體內后可選擇性地與這類細胞特異性地結合，從而消滅腫瘤細胞，如I131、希羅達、脂質體阿霉素等。針對腫瘤細胞特有的受體，關鍵基因和調控分子為靶點的治療（阻斷癌細胞信號傳導通路中某一個分子靶點），抑制腫瘤細胞生長的方法。目前九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點分子靶向治療

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞上的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內以后特異性地選擇與這些致癌位點相結合并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。目前十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點具有生物相關性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復檢測與臨床結果具有明顯相關性12345理想的腫瘤靶點目前十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關:

浸潤

轉移疾病晚期預后差對化療放療及內分泌治療抗拒目前十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點目前十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結合與靶分子結合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內通透穩(wěn)定的分子化學結構，有利用于延長藥物在體內的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應目前十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

二、靶向藥物分類及代表藥物簡介目前十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風濕性關節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌目前十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼目前十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物目前十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點不同抗腫瘤藥物作用機制目前十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米目前二十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點靶向藥物的分類

細胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275細胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信號轉導通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途徑：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinase：BAY43-9006，ISIS5132MAPK：R115777,BAY43-9006

血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin腫瘤轉移、侵襲：基質金屬蛋白酶(MMP)Marimastat腫瘤耐藥：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突變基因產物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復、去除致病基因同源重組、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓撲異構酶、泛素化途徑調控因子目前二十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預防器官移植術后急性排異反應。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。目前二十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應的風險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。目前二十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體的結構目前二十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結合到腫瘤細胞，通過直接的抗原-抗體反應導致細胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。目前二十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單抗的結構特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性?。凰鶖y帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結合物對靶細胞的競爭作用??；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。目前二十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體抗腫瘤機制

目前二十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體藥的合理應用原則1）對妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑制者、過敏或敏感體質者禁用。2）在一些患者中重復應用會導致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。目前二十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體藥的合理應用原則5）單克隆抗體首次輸液反應發(fā)生率較高，為預防發(fā)生嚴重的過敏反應，可于給藥前先行口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧。7）蛋白結構會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。目前二十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應，導致人抗鼠抗體(HAMA)的產生，引起嚴重過敏反應和其他不良反應；2）實體瘤的細胞有一層致密的基質包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細胞具有異質性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤。目前三十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

（二）、代表藥物臨床應用目前三十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷目前三十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

目前三十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應癥目前三十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點目前三十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉化基因產物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。目前三十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

蛋白酪氨酸激酶是信號轉導中的關鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質可通過復雜的信號轉導途徑作用于一系列底物蛋白，并產生多種生物學效應，調節(jié)細胞的生長、分化、黏附、運動和死亡，與包括腫瘤在內的許多人類疾病相關。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個亞家族，其中20個亞家族共58種為受體型，10個亞家族共32種為非受體型。目前三十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導的細胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細胞生長失控，常與預后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉移有關，已成為腫瘤治療的理想靶點。目前三十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

2002至2009年美國和歐洲共批準上市了10個抗腫瘤激酶抑制劑，占同時批準30個抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學結構不同，抑制細胞內信號通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％，而且會引起腫瘤細胞的耐藥。因此，單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果目前三十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

細胞中信號轉導是一個復雜的、多因素交叉的蛋白質網(wǎng)絡系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。目前四十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體目前四十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點1）適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。

臨床適應癥目前四十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用藥注意事項（1）治療前檢測HER-2是否過度表達。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。目前四十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用藥注意事項（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應停藥。曲妥珠單抗治療相關的充血性心衰可能相當嚴重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時，但大多數(shù)治療后癥狀好轉。治療藥物通常包括利尿藥，強心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質激素類藥物可預防。目前四十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結合位點，阻止配體誘導的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關的信號轉導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉移，促進細胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體目前四十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結直腸癌。（2）美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉化療耐藥的靶向藥物臨床適應癥目前四十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時間120分鐘，滴速應控制在5ml/min以內。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。目前四十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點應用注意事項使用前應進行過敏試驗，結果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴重過敏反應的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2um或0.22um微孔徑過濾器進行過濾。輸注結束時必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應注意避光。輕至中度皮膚毒性反應無需調整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。目前四十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

目前四十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))目前五十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉導通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應用前伊馬替尼阻斷ATP

結合信號轉導通路受抑制細胞膜ATP結合受體激酶部分目前五十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點臨床適應癥1）用于不能手術切除和/或轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。目前五十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服。宜在進餐時服藥，只要有效，就應持續(xù)服用。目前五十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點劑量調整如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消。下列情況中必須調整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。目前五十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點中性粒細胞或血小板減少時劑量調整1）加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300mg/日。2）α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復用藥時劑量減至300mg/日。

目前五十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，因此建議定期監(jiān)測體重。水潴留可以加重或導致心衰，對這些患者用本藥要謹慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后每2－3個月查1次。開始治療前應檢查肝功能，隨后每月查1次。目前五十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

目前五十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點臨床適應癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好目前五十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250mg的劑量。目前五十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內，通常是可逆性的。目前六十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。目前六十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點治療不能手術的晚期腎細胞癌。治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應癥目前六十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時間：應持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察導的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。目前六十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用藥注意事項高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應，多為1到2級，且多于服藥6周內出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。

目前六十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點3、抗腫瘤血管生成藥目前六十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。目前六十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關鍵介質——血管內皮生長因子（VEGF），治療轉移性結直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內皮抑制素。目前六十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點血管發(fā)生中內皮細胞的激活、分裂及遷移內皮細胞血管腔外膜細胞基底膜遷移中的內皮細分裂中的內皮細胞目前六十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預后因素，而在成人，血管內皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內皮細胞存活與分裂的潛在誘導者，被認為是目前作用最強的促血管內皮細胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉移的關鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。目前六十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點血管生成的“開關”目前七十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點抗血管生成治療的理論基礎目前七十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點作用機制抗血管生成機制有待于進一步澄清，目前認為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內皮細胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；Ｒ豁楆P于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導致了腫瘤細胞凋亡增加據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質壓持續(xù)降低，使瘤細胞對后續(xù)的細胞毒治療變得更敏感。目前七十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點抗血管生成藥分類1)抗血管內皮生長因子，如與內源性VEGF競爭結合VEGF受體細胞外區(qū)的單抗；對抗細胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細胞內的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內皮細胞增殖和遷移，如TNP470和國產重組人內皮抑素，商品名恩度。3)針對血管基底膜和細胞外基質，主要是基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。目前七十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產生耐藥抗瘤譜較廣目前七十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳。目前七十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點

代表藥物臨床應用目前七十六頁\總數(shù)九十六頁\編于四點貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標準化療聯(lián)用作為結腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉移性結腸直腸癌、肺癌等治療時與標準化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┛膳cVEGF特異結合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷目前七十七頁\總數(shù)九十六頁\編于四點貝伐單抗作用機制目前七十八頁\總數(shù)九十六頁\編于四點1）2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎的化療方案一線治療晚期結直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復發(fā)或轉移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應癥目前七十九頁\總數(shù)九十六頁\編于四點有人在探索貝伐單抗應用的新適應證。新近完成的一項II期臨床試驗結果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的應勝前景，值得進一步研究。另有報道表明，貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物。針對星狀細胞癌的藥物臨床試驗結果也提示，常規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進行一步試驗，以確定最終的療效。目前八十頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量僅供靜脈內使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展。貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應在化療后，滴注時間應超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。無需因為患者的年齡或性別做劑量調整。目前八十一頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用藥注意事項最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴重不良反應(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。貝伐單抗應在術后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。目前八十二頁\總數(shù)九十六頁\編于四點恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機制：重組人血管內皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導的MDR，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

重組人血管內皮抑素（rh-endostatin，恩度）目前八十三頁\總數(shù)九十六頁\編于四點臨床適應癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ／Ⅳ期非小細胞肺癌患者。臨床實踐中，還應用于轉移性結直腸癌、惡性膠質瘤、軟組織肉瘤等。目前八十四頁\總數(shù)九十六頁\編于四點用法用量重組人內皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。與NP化療方案聯(lián)合給藥時，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進行2～4個周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當延長使用恩度的用藥時間。目前八十五頁\總數(shù)九十六頁\編于四點注意事項在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者慎用。