江浩肝腫瘤放療的共識(shí)和爭(zhēng)議

肝腫瘤放療的共識(shí)和爭(zhēng)議江浩蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放療中心目前一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)討論內(nèi)容肝腫瘤放療：過去怎么做？肝腫瘤放療：規(guī)范如何說？肝腫瘤放療：文獻(xiàn)怎么講？肝腫瘤放療：未來(lái)如何走？肝腫瘤放療：我們能做啥？目前二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)一、我們過去怎樣做？肝癌放療的生物學(xué)基礎(chǔ)肝癌發(fā)病的現(xiàn)狀放療技術(shù)的演變肝腫瘤的當(dāng)今主流放療技術(shù)目前三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)中國(guó)肝癌的現(xiàn)狀CA:CancerJClin.2016;66(2):115-32.中國(guó)肝癌的2015年新發(fā)46.6萬(wàn)，死亡42.2萬(wàn)目前四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝腫瘤放療的放射生物學(xué)基礎(chǔ)肝細(xì)胞癌屬于放射敏感腫瘤，其平均致死劑量為54~70Gy。相當(dāng)于低分化鱗癌（鼻咽癌）細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察的結(jié)果皆支持該觀點(diǎn)肝細(xì)胞癌的α/β比值為11.2Gy。而正常肝細(xì)胞的α/β比值為1~2Gy目前五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝腫瘤放療后退縮的臨床特點(diǎn)肝細(xì)胞癌患者在接受照射后，大部分體積縮小不明顯，而多在放療結(jié)束后2～3個(gè)月才明顯縮小或完全消失其解釋是：肝細(xì)胞癌受射線的損傷后，會(huì)明顯出現(xiàn)瘤細(xì)胞的G2期阻滯，即細(xì)胞不進(jìn)入分裂周期，腫瘤細(xì)胞失去無(wú)限增值能力而逐步死亡或者凋亡目前六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝腫瘤放療技術(shù)的演變單純放療全肝移動(dòng)條照射放療/超分割放療3D-CRT技術(shù)IMRT/IGRTVMAT/RapidARC/ArtisteARTTomo、SBRT質(zhì)子、重離子？目前七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)常規(guī)放療采用多野交叉照射技術(shù)，由于其設(shè)計(jì)的照射劑量難以評(píng)估，目前已被擯棄偶爾使用，僅僅作為姑息減癥治療的一種選擇目前八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)全肝移動(dòng)條照射常規(guī)照射的一種方法采用移動(dòng)條技術(shù)，讓正常肝臟得以休息，從而提高照射劑量的方法但存在劑量評(píng)估和射野設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，目前已不再使用目前九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)超分割放療每日照射2次，每次劑量1.15~1.25Gy利用肝腫瘤組織和正常肝細(xì)胞的α/β比值的差異，提高腫瘤的劑量而降低正常肝細(xì)胞的受量我科在1990S年代較多使用?，F(xiàn)已很少使用目前十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)3D-CRT/IMRT靶區(qū)勾畫精準(zhǔn)，正常肝臟得到保護(hù)，醫(yī)生對(duì)放療的劑量分布明確后者比3D-CRT具有更好的適形度但是全肝小劑量效應(yīng)導(dǎo)致的放射性肝炎不能忽視文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為肯定：大量的小樣本報(bào)道延長(zhǎng)生存，提高生存質(zhì)量有效率60~80%目前十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)SBRT：IGRT/VMAT/TOMO/Knife？基于各種影像引導(dǎo)技術(shù)平臺(tái)的SBRT技術(shù)IGRT可以自動(dòng)校正呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的影響臨床觀察療效顯著，是不可手術(shù)肝癌的局部治療選擇手段之一其前景看好……目前十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)二、規(guī)范如何說？NCCN-2016中國(guó)2016肝腫瘤放療共識(shí)目前十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)NCCN：肝癌診斷后的四種評(píng)估結(jié)果目前十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)潛在可手術(shù)/肝移植患者：2010NCCNRTNO……目前十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)潛在可手術(shù)/肝移植患者：2016NCCN目前十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)不可手術(shù)切除患者：2010NCCN目前十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)不可手術(shù)切除患者：2016NCCN目前十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)不能耐受手術(shù)患者：2010NCCN目前十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)不能耐受手術(shù)患者：2016NCCN目前二十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)2016：肝癌放療的中國(guó)專家共識(shí)目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝癌的放療小肝癌的SBRT肝移植前的放療鞏固肝內(nèi)腫瘤的介入治療效果伴門靜脈或下腔靜脈癌栓接受放療肝細(xì)胞肝癌窄切緣術(shù)后的輔助放療肝外轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢(shì)治療手段90Y玻璃微球療法131I單克隆抗體放射性碘化油125I粒子植入內(nèi)放療外放療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別不是很高，但其他治療未有更好中晚期肝癌外放療以姑息減癥為目的，但應(yīng)充分考慮放療可能帶來(lái)的好處鼓勵(lì)進(jìn)行高級(jí)別的前瞻性臨床研究粒子植入：國(guó)際巴黎系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)要求植入的放射源活度均勻、相互平行、距離相等，各源中心應(yīng)處于同一平面，這就必須有內(nèi)放療計(jì)劃系統(tǒng)的引導(dǎo)即便有治療計(jì)劃系統(tǒng)，由于穿刺植入途徑可能存在阻擋或需避開周圍敏感組織以及操作手法誤差，很難做到腫瘤靶區(qū)，尤其是邊緣區(qū)劑量的絕對(duì)均勻除125I粒子條腔內(nèi)植入外，組織間粒子植入后移位、遷徙甚至異位栓塞等并發(fā)癥，同樣缺乏有效防治措施其他國(guó)家的肝細(xì)胞肝癌診治指南未推薦125I內(nèi)放療目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝細(xì)胞肝癌外放療可能帶來(lái)的好處，但肝功能Child-PughC是放療相對(duì)禁忌不宜手術(shù)小肝癌:SBRT與射頻消融一樣，作為替代治療手段窄切緣需要術(shù)后輔助放療接受介入后腫瘤殘存者，外放療可以鞏固療效，延長(zhǎng)患者生存期伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓者，應(yīng)給予外放療肝外轉(zhuǎn)移的姑息治療可緩解癥狀，提高生存質(zhì)量肝功能為Child-PughA者，全肝耐受劑量為28~30Gy(常規(guī)分割)或23Gy(4~8Gy大分割)，V30≤60%以上循證級(jí)別皆為B1目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝內(nèi)膽管癌小的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌不宜外科手術(shù)切除者，應(yīng)該考慮SBRT；循證等級(jí)C1不能手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，可以接受外放療或放化療結(jié)合的綜合治療；循證等級(jí)B1對(duì)R0切除不必術(shù)后放療；R1或R2切除者術(shù)后放化療可以延長(zhǎng)患者生存期；循證等級(jí)C1目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)三、文獻(xiàn)怎么說？目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)UniversityofMichiganMedicalCenterFrom2004to2012,224patientswithinoperable,nonmetastaticHCCstereotacticbodyradiotherapy(SBRT)andradiofrequencyablation(RFA)forHCCRFA(n=161)to249tumorsorimage-guidedSBRT(n=63)to83tumors.Freedomfromlocalprogression(FFLP)andtoxicityDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)ResultFFLP:1-and2-yearfortumorstreatedwithRFAwere83.6%and80.2%v97.4%and83.8%forSBRT.OS:1and2yearsaftertreatmentwas70%and53%afterRFAand74%and46%afterSBRT.Acutegrade3+complicationsoccurredafter11%and5%ofRFAandSBRTtreatments,respectively(P=.31).PatientsreceivingRFAhadhigherratesofcirrhosis(96%v78%;P＜0.001)andlowerAFPlevels(8.8v18.6;P=0.04)thanpatientstreatedwithSBRTDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)LocalProgression：RAF&SBRTDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)LocalProgression：RAF&SBRT目前三十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)FreedomfromlocalprogressionDanielR,etal.JClinOncol2016,34(5):452-459.目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)Flowdiagramdemonstratingproposedrecommendationofwherestereotacticbodyradiotherapy(SBRT)fitsinthemanagementofearly-stagehepatocellularcarcinoma(HCC)(＜10cm,threeorfewerlesions,Child-PughscoreA/B).N,no;RFA,radiofrequencyablation;TACE,transarterialchemoembolization;Y，yesBarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)射野設(shè)計(jì)及劑量發(fā)布BarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)BarryA,etal.JClinOncol,2016:34(5):404-408目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)日本Sanuki等報(bào)道2005-2012年185例直徑<5cm的肝細(xì)胞肝癌接受SBRT35Gy/5F(48例)&40Gy/5F（137例）3年LC、OS率分別為91%、70%。SanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)185例患者的LCR、OSSanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)兩組的1-2-3-LC、RFS、DMFS、OSSanukiN，etal.ActaOncol,2014,53(3):399-404目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)中國(guó)小肝癌的SBRT數(shù)據(jù)OS：CTP我國(guó)報(bào)道的5年OS率為64%，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的小肝癌外科手術(shù)切除或肝移植的生存情況相似。SuTS,etal.JSurgOncol2016;113:181–187目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)預(yù)后影響因素：Nodes？Primary？SuTS,etal.JSurgOncol2016;113:181–187目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)TACE+SBRT?國(guó)內(nèi)資料顯示TACE結(jié)合外放療與單純介入治療的2、3年OS率分別為42.3%和26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)。韓國(guó)的研究顯示，TACE結(jié)合外放療與單純TACE的2年OS率分別為36.8%和14.3%(P=0.001)。綜合國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，TACE聯(lián)合外放療的肝細(xì)胞癌患者2年OS率為50%~60%，3年OS率較單純TACE提高10%~28%。MengMB,etal.RadiotherOncol,2009,92(2):184-194SeongJ,etal.LiverInt2009,29(2):147-152目前四十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)放療和介入的結(jié)合治療介入結(jié)合外放療治療肝細(xì)胞癌,有四個(gè)R:Reduction：減少腫瘤負(fù)荷，從而減少放療劑量。Revelation：治療與發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小病灶，使得放療能局限在肝內(nèi)大的腫瘤，減少正常肝組織受照射的體積。Re-verification：碘油的沉積，有利于在模擬機(jī)下定位和驗(yàn)證。Re-oxygenation：碘油阻斷動(dòng)脈血供,乏氧細(xì)胞死亡或腫瘤體積縮小，原乏氧細(xì)胞得到再氧供，可能使腫瘤細(xì)胞對(duì)射線更加敏感。目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)放療結(jié)合介入療效顯著提高局控率和生存率報(bào)道結(jié)果大多為小樣本資料結(jié)果較為令人鼓舞。3年生存率可以提高10%以上目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)三、未來(lái)如何走？肝臟放射耐受性可手術(shù)肝腫瘤的放療療效？放療和介入的結(jié)合介入和靶向藥物的結(jié)合高LET射線？重離子加速器？目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)國(guó)立癌癥研究所雜志2016年的述評(píng)目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)SBRTforHCC:8group?OhriNitin,etal.JNCIJNatlCancerInst(2016)108(9):djw133目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)systematicreview:SBRTLC90%Kaplan-Meiercurveforlocalcontrolfollowingstereotacticbodyradiotherapyforhepatocellularcarcinoma,basedonarecentsystematicreview.SampleSize=394lesions.Numbersremainingatriskarelistedabovethex-axis.OhriN,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2014;90(1,Supplement):S52.目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)治療流程圖：放療建議參與程度OhriNitin,etal.JNCIJNatlCancerInst(2016)108(9):djw133目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝腫瘤放療的禁忌證肝功能為Child-PughC。嚴(yán)重黃疸。重度腹水者。除了放療科通用的放療禁忌癥外對(duì)于肝臟本身的禁忌癥是：目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝臟的放療耐受性問題？由于肝臟的耐受性較低，僅為50Gy，和肝腫瘤的根治量幾乎一致甚至還要低，故，肝腫瘤的放療的肝功能的保護(hù)就是一個(gè)十分棘手的問題。而大多數(shù)中國(guó)的肝腫瘤患者都有肝炎病史，肝功能的儲(chǔ)備較少，其代償能力較弱。故即便是調(diào)強(qiáng)放療有時(shí)候也難免不出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝臟損傷和腫瘤控制的關(guān)系圖發(fā)生率%Gy肝臟損傷腫瘤控制100451060TCP/NTCP目前五十頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝臟的放射耐受量全肝照射30~35Gy，放射誘發(fā)肝病（RILD）發(fā)生率5%。隨著單次劑量的增加，全肝的耐受劑量降低。無(wú)腫瘤肝體積大于1000cm2的V50%。肝照射的平均劑量。32Gy，RILD發(fā)生率5%。和肝臟本身功能狀況關(guān)系大。目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)哪些患者需要接受放療？不能切除的原發(fā)性肝腫瘤，需要包括放療在內(nèi)的多模式綜合。不能手術(shù)切除并伴有門靜脈下腔靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者、放療可使其中位生存期延長(zhǎng)5～6個(gè)月。對(duì)肝細(xì)胞癌出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者、接受外放療可以明顯緩解癥狀。目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)肝腫瘤放療的適應(yīng)癥單發(fā)或多發(fā)腫瘤，最大腫瘤直徑不超過10cm，病灶數(shù)目不超過3個(gè)。手術(shù)無(wú)法切除、拒絕手術(shù)的病人。對(duì)化療無(wú)效或不適宜化療者，合并中重度肝硬化而無(wú)大量腹水者;手術(shù)前準(zhǔn)備,通過放療使腫瘤縮小,使之變?yōu)榭墒中g(shù)者。目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)Child-PughScore:ABC目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)綜合治療放療及其它物理治療介入及化療手術(shù)放療：甘當(dāng)綠葉！目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十五頁(yè)\編于十五點(diǎn)