甲苯磺酸瑞馬唑侖(瑞倍寧)的臨床應(yīng)用

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖——瑞倍寧在ICU的應(yīng)用PPT-RBN-2020022901有效期至2021年2月29日PARTONE第一部分甲苯磺酸瑞馬唑侖作用機制及藥理學(xué)特點最新指南推薦中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南[J].中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志,2018,4(2):90-113.推薦鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作為ICU治療的重要組成部分（BPS）。建議ICU患者根據(jù)器官功能狀態(tài)個體化選擇鎮(zhèn)靜深度，實施目標(biāo)指導(dǎo)的鎮(zhèn)靜策略。苯二氮卓類和丙泊酚仍然應(yīng)作ICU為目前鎮(zhèn)靜治療的基本藥物（BPS）。BPS：最佳實踐證明最新指南推薦關(guān)注器官功能

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物對患者各器官功能的影響是

ICU醫(yī)師必須重視的問題之一。對于肝腎功能不全的患者，需要積極評估肝腎功能，并選擇合適的藥物及其劑量和給藥方式，同時根據(jù)肝腎功能變化對藥物的劑量及時進行調(diào)整?！?8年中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》甲苯磺酸瑞馬唑侖與瑞馬唑侖注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖，是擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家1.1類(國內(nèi)外均未上市)鎮(zhèn)靜催眠藥?！舅幤访Q】通用名稱：注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖英文名稱：RemimazolamTosilateforInjection化學(xué)名稱：3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯甲苯磺酸鹽【成份】本品主要成份為甲苯磺酸瑞馬唑侖分子式：C21H19BrN4O2?C7H8O3S

分子量：611.51（C21H19BrN4O2?C7H8O3S）

439.3（C21H19BrN4O2）【性狀】白色或類白色疏松塊狀物或粉末；溶于水、生理鹽水【規(guī)格】36mg（按瑞馬唑侖（C21H19BrN4O2）計）【貯藏】遮光，25℃以下密閉保存簡要說明書瑞倍寧?：短效的GABAA受體激動劑γ-氨基丁酸（簡稱GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA通過作用于GABA受體，對神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，降低神經(jīng)元的興奮性，引起機體活動減少、鎮(zhèn)靜、遺忘等。Jacobet

al.,NatureReviewsNeuroscience,2008甲苯磺酸瑞馬唑侖是苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，通過作用于GABAA受體，使神經(jīng)細(xì)胞膜的氯離子通透性增加，氯離子順濃度梯度差進入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)膜電位增大而產(chǎn)生超極化，從而抑制神經(jīng)元電活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。瑞馬唑侖在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶水解代謝，不依賴肝腎功能，代謝產(chǎn)物唑侖丙酸無藥理活性，起效失效迅速、鎮(zhèn)靜恢復(fù)時間短主要經(jīng)腎臟排泄血漿酯酶水解代謝，不依賴肝腎功能瑞馬唑侖-活性代謝物-無活性瑞馬唑侖的藥代動力學(xué)參數(shù)-與咪達(dá)唑侖相比，起效迅速，清除完全瑞馬唑侖1min達(dá)血藥濃度峰值，代謝迅速瑞馬唑侖在體內(nèi)的平均滯留時間僅為咪達(dá)唑侖的1/7甲苯磺酸瑞馬唑侖終末半衰期約為1hAntonikLJ,

etal.AnesthAnalg.2012Aug;115(2):274-83.參數(shù)瑞馬唑侖咪達(dá)唑侖I期，單中心，隨機雙盲，單劑量遞增研究；健康志愿者91名。實驗組：54名受試者分為10組，每組6人，瑞馬唑侖（0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25、0.30、0.30、0.35mg/kg）。對照組：9名受試者，安慰劑組；18名受試者，咪達(dá)唑侖（0.075mg/kg）不同時間段進行BIS和MOAA/S評分。時量相關(guān)半衰期不受輸注時間的影響I期，單中心，隨機雙盲，安慰劑及陽性對照研究1.WiltshireHR.etal.AnesthAnalg.2012Aug;115(2):284-96.

2.Whizar-LugoV.etal.JAnesthCritCareOpenAccess2016,4(6):00166.咪達(dá)唑侖組與瑞馬唑侖組丙泊酚組、依托咪酯組與瑞馬唑侖組藥代動力學(xué)呈線性，清除與體重?zé)o關(guān)AntonikLJ,

etal.AnesthAnalg.2012Aug;115(2):274-83.I期，單中心，隨機雙盲研究，劑量遞增（0.01mg/kg-0.30mg/kg）單劑量給藥（N=54）藥代動力學(xué)呈線性清除與體重?zé)o關(guān)鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)，安全可控WorthingtonMT,etal.AphaseIb,dose-findingstudyofmultipledosesofremimazolam(CNS7056)involunteersundergoingcolonoscopy.AnesthAnalg,2013,117(5):1093-1100.MOAA/S評分：5級：完全清醒，對正常呼名的反應(yīng)正常；4級：對正常呼名的的反應(yīng)遲鈍；3級：僅對大聲和/或反復(fù)呼名有反應(yīng)；2級：僅對輕微推動或輕微晃動身體有反應(yīng)；1級：僅對擠壓斜方肌有反應(yīng)。0級：對擠壓斜方肌無反應(yīng)瑞馬唑侖單次靜脈給藥劑量為0.25mg/kg，氟馬西尼給藥劑量為0.5mg平均MOAA/S評分恢復(fù)時間甲苯磺酸瑞馬唑侖BIS和MOAA/S值呈劑量依賴性BIS監(jiān)測BIS監(jiān)測MOAA/S評分Time(min)MOAA/S監(jiān)測藥品名稱劑量（mg/kg）BIS值MOAA/S評分甲苯磺酸瑞馬唑侖≤0.05幾乎無變化5分受試者完全清醒≥0.075迅速下降（2-3min達(dá)最低）分值降低意識下降≥0.30最大降幅隨劑量變化≤60有受試者出現(xiàn)MOAA/S=00.45(最大)30min后恢復(fù)正常值66.7%受試者MOAA/S評分<2咪達(dá)唑侖0.075~5min達(dá)到最低值（70），0.5-1h恢復(fù)正常值受試者幾乎未有意識下降,反應(yīng)慢0.12MOAA/S約2-4分（持續(xù)0.5-1h）MOAA/S評分：改良警覺/鎮(zhèn)靜評分甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜效果與丙泊酚相當(dāng)注：鎮(zhèn)靜蘇醒時間定義為停止使用瑞馬唑侖或丙泊酚到受試者完全清醒的時間（連續(xù)3次MOAA/S評分為5分，即從停止使用瑞馬唑侖或丙泊酚到第1次MOAA/S評分為5分的時間）甲苯磺酸瑞馬唑侖在胃鏡診療的鎮(zhèn)靜成功率與丙泊酚相當(dāng)甲苯磺酸瑞馬唑侖用于胃鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照Ⅲ期臨床試驗注：1、主要療效指標(biāo)鎮(zhèn)靜成功率，對其主要分析采用Fisher精確概率法進行比較組間差異，并計算兩組成功率之差的95%CI；2、分析PPS，試驗組鎮(zhèn)靜成功率為97.34%，丙泊酚組鎮(zhèn)靜成功率為100.00%；試驗組和對照組之間進行非劣效檢驗，非劣效界值δ為8%：試驗組-對照組兩率之差的95%可信下限為-4.96，大于-8%，故可認(rèn)為試驗組非劣于對照組。

鎮(zhèn)靜成功率P<0.0001蘇醒時間（min）*95%CI(-4.93,-0.36)甲苯磺酸瑞馬唑侖安全性較丙泊酚高甲苯磺酸瑞馬唑侖在胃鏡診療中總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于丙泊酚*不良反應(yīng)總的發(fā)生率

甲苯磺酸瑞馬唑侖用于胃鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照Ⅲ期臨床試驗兩組間注射部位痛、呼吸率降低、血氧飽和度降低、低血壓、血膽紅素升高發(fā)生率相比較，試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組間余不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）甲苯磺酸瑞馬唑侖安全性較丙泊酚高甲苯磺酸瑞馬唑侖在胃鏡診療中呼吸抑制的發(fā)生率低于丙泊酚*呼吸頻率<8次/min的發(fā)生率*P<0.05呼吸抑制的發(fā)生率*P<0.05血氧飽和度<90%的發(fā)生率甲苯磺酸瑞馬唑侖用于胃鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照Ⅲ期臨床試驗P<0.05常用鎮(zhèn)靜藥物比較藥物起效時間消除半衰期負(fù)荷劑量維持劑量總量臨床應(yīng)用咪達(dá)唑侖3-5min1.5-2.5h0.05-0.15mg/kg0.02-0.05mg/kg/h2-5mg（一般單次給藥）術(shù)前鎮(zhèn)靜全麻誘導(dǎo)；椎管內(nèi)和局麻輔助用藥丙泊酚0.5-1min0.5-1h1.5-2.5mg/kg4-12mg/kg/h100-900mg全麻誘導(dǎo)和維持；局麻和ICU鎮(zhèn)靜右美托咪定10-15min2-3h0.5-1μg/kg，＞10min0.2-0.7μg/kg/h60-180μg全麻輔助用藥；椎管內(nèi)和局麻輔助用藥；有創(chuàng)檢查治療時鎮(zhèn)靜甲苯磺酸瑞馬唑侖1-3min約1h5mg,1min2.5mg/次每15分鐘內(nèi)追加不推薦超過5次\胃腸鏡診療鎮(zhèn)靜；全麻誘導(dǎo)、維持；ICU鎮(zhèn)靜；區(qū)域阻滯的輔助鎮(zhèn)靜注：丙泊酚按鎮(zhèn)靜劑量目前ICU常用鎮(zhèn)靜藥物的不足咪達(dá)唑侖起效較慢代謝依賴肝腎，容易引起蓄積，延長機械通氣時間及住院時間。導(dǎo)致患者譫妄的危險因素之一丙泊酚呼吸抑制和血壓下降、心動過緩，尤見于心臟儲備較差、低血容量患者。高甘油三酯癥、急性胰腺炎和橫紋肌損傷。代謝依賴肝腎，容易引起蓄積，藥物半衰期延長。右美托咪定低血壓和心動過緩，靜脈負(fù)荷劑量過快會引起心率和血壓波動。代謝較慢，代謝依賴肝腎。對100例上消化道內(nèi)鏡檢查的患者進行不同劑量的瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖進行鎮(zhèn)靜，這項探索性研究表明：在低劑量組（0.10mg/kg）、中劑量組（0.15mg/kg）和高劑量組（0.20mg/kg）中，單劑量瑞馬唑侖治療成功率分別為32%、56%和64%；其鎮(zhèn)靜起效時間為1.5-2.5min瑞馬唑侖單次給藥（0.10–0.20mg/kg）能夠快速誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜，恢復(fù)迅速，安全性方面與咪達(dá)唑侖無明顯差異BorkettKM,RiffDS,SchwartzHIAPhaseIIa,randomized,double-blindstudyofremimazolam(CNS7056)versusmidazolamforsedationinuppergastrointestinalendoscopy.AnesthAnalg2015;120(4):771-80.一項隨機、雙盲對照Ⅱa期臨床試驗（2015年）對美國461例結(jié)腸鏡檢查的患者使用瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖進行鎮(zhèn)靜，研究表明：1、使用瑞馬唑侖的患者芬太尼用量較少，神經(jīng)精神功能恢復(fù)較快，出院時間縮短2、瑞馬唑侖組低血壓發(fā)生率較低，1%的患者出現(xiàn)缺氧，無因治療引起的嚴(yán)重不良事件3、瑞馬唑侖可以安全的使用于門診無痛結(jié)腸鏡的檢查Rex,DK;

Bhandari,R;

Desta,T;

Bernstein,

D,etal.

AphaseIIIstudyevaluatingtheefficacyandsafetyofremimazolam(CNS7056)comparedwithplaceboandmidazolaminpatientsundergoingcolonoscopy.GastrointestEndosc.2018Sep;88(3):427-437.e6一項多中心、隨機雙盲對照Ⅲ期臨床試驗（2018年）方法：在美國30個地點進行了一項前瞻性，雙盲，隨機，多中心，平行試驗。比較了瑞馬唑侖在柔性支氣管鏡檢查中的鎮(zhèn)靜效果與安慰劑和開放標(biāo)記咪達(dá)唑侖的安全性。結(jié)果：瑞馬唑侖組的成功率為80.6％，安慰劑組為4.8％（P<0.0001），咪達(dá)唑侖組的成功率為32.9％。與安慰劑組（17.2±4.15分鐘；P<0.0001）和咪達(dá)唑侖（16.3±8.60分鐘）相比，瑞馬唑侖組的支氣管鏡檢查開始得更快（平均6.4±5.82分鐘）。與安慰劑組相比，瑞馬唑侖治療的患者在支氣管鏡檢查后達(dá)到完全警覺的時間明顯縮短（中位數(shù)，6.0分鐘；95％CI，5.2-7.1）（13.6分鐘；95％CI，8.1-24.0；P＜0.0001）和咪達(dá)唑侖（12.0分鐘；95％CI，5.0-15.0）。與安慰劑和咪達(dá)唑侖相比，瑞馬唑侖具有更好的神經(jīng)精神功能恢復(fù)。三組的安全性相當(dāng)，瑞馬唑侖組中5.6％的患者嚴(yán)重與治療相關(guān)的不良事件，而安慰劑組為6.8％。結(jié)論：在肺科醫(yī)生的指導(dǎo)下給予瑞馬唑侖治療柔性支氣管鏡檢查期間中度鎮(zhèn)靜的安全有效。在探索中分析表明，與起效時間相比，該藥起效時間短，神經(jīng)精神病學(xué)恢復(fù)快咪達(dá)唑侖。ABD代謝產(chǎn)物無活性，不易蓄積時量相關(guān)半衰期不受輸注時間影響，蘇醒可預(yù)測小結(jié)CE非特異性酯酶代謝，不增加肝腎負(fù)擔(dān)

鎮(zhèn)靜成功率高，鎮(zhèn)靜深度可調(diào)控低血壓、總不良反應(yīng)發(fā)生率低于丙泊酚PARTONE第二部分瑞倍寧在ICU應(yīng)用的前景瑞馬唑侖結(jié)合了咪達(dá)唑侖的安全性與丙泊酚的有效性丙泊酚心血管/呼吸抑制無逆轉(zhuǎn)劑注射部位疼痛起效迅速蘇醒較快滿足臨床上所需要的鎮(zhèn)靜深度咪達(dá)唑侖安全性較高順行性遺忘有拮抗劑起效較慢蘇醒時間較長鎮(zhèn)靜蘇醒后的殘留效應(yīng)甲苯磺酸瑞馬唑侖起效迅