真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)

真性紅細(xì)胞增多癥

概述壹·診斷程序貳·疾病的分期叁·治療原則及方案肆·伍·療效判斷目前一頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)概述近十年來(lái)，真性紅細(xì)胞增多癥(pv）的診治認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。為給我國(guó)血液科醫(yī)師提供規(guī)范化的臨床實(shí)踐指導(dǎo)，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭，廣泛征求國(guó)內(nèi)專家意見(jiàn)，結(jié)合我國(guó)現(xiàn)況，反復(fù)多次修改，從PV的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面最終達(dá)成本共識(shí)。目前二頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)一、診斷程序1．病史采集：必須仔細(xì)詢問(wèn)患者年齡，有無(wú)血管栓塞病史，有無(wú)心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無(wú)疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動(dòng)力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無(wú)不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗及其持續(xù)時(shí)間，家族有無(wú)類似患者，有無(wú)長(zhǎng)期高原生活史等。目前三頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)一、診斷程序1．病史采集：建議在患者初診時(shí)及治療過(guò)程中評(píng)估療效時(shí)采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評(píng)估量表（MPN-10）進(jìn)行癥狀負(fù)荷評(píng)估。目前四頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)一、診斷程序2．實(shí)驗(yàn)室檢查：以下實(shí)驗(yàn)室檢查為疑診PV患者的必檢項(xiàng)目：①外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)：②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)：③骨髓活檢切片病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色：④血清紅細(xì)胞生成素（EPO）水平測(cè)定：目前五頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)一、診斷程序2．實(shí)驗(yàn)室檢查：⑤JAK2V617F和JAK2第12外顯子基因突變檢測(cè)。有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變：⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。有條件單位可行骨髓細(xì)胞體外BFU-E(±EPO)和CFU-E(±EPO)培養(yǎng)確認(rèn)是否有內(nèi)源性紅系集落形成。目前六頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)1、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO2008)主要標(biāo)準(zhǔn)：1.男性Hb>185g/L、女性Hb>165g/L或者紅細(xì)胞容積增加；2.存在JAK2V617F突變或JAK激酶其他位點(diǎn)如12號(hào)外顯子突變次要標(biāo)準(zhǔn)：1.骨髓病理提示粒紅巨三系增生，無(wú)纖維化改變2.血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平低于正常3.體外培養(yǎng)有內(nèi)源性紅系集落形成二、診斷標(biāo)準(zhǔn):PV的診斷需要滿足兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)或第一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和兩個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)目前七頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)二、診斷標(biāo)準(zhǔn)在WHO(2008)診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出的2014年修訂建議標(biāo)準(zhǔn)如下：主要標(biāo)準(zhǔn)：①男性HGB>165g/L、女性>160g/L,或男性HCT>49%、女性>48%②骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細(xì)胞③有JAK2突變。次要標(biāo)準(zhǔn)：血清EPO水平低于正常參考值水平。PV診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)或第1、2條主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。目前八頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)二、診斷標(biāo)準(zhǔn)2．真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(post-PVMF)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用骨髓纖維化研究和治療國(guó)際工作組(IWG-MRT)標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)(以下2條均需滿足)：①此前按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PV。②骨髓活檢示纖維組織分級(jí)為2/3級(jí)(按0-3級(jí)標(biāo)準(zhǔn))或3/4級(jí)(按0-4級(jí)標(biāo)準(zhǔn))。目前九頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)二、診斷標(biāo)準(zhǔn)2．真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(post-PVMF)診斷標(biāo)準(zhǔn)：次要標(biāo)準(zhǔn)(至少符合其中2條)：①貧血或不需持續(xù)靜脈放血(在未進(jìn)行降細(xì)胞治療情況下)或降細(xì)胞治療來(lái)控制紅細(xì)胞增多：②外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞：③進(jìn)行性脾臟腫大(此前有脾臟腫大者超過(guò)左肋緣下5cm或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大)：④以下3項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)1項(xiàng)：過(guò)去6個(gè)月內(nèi)體重下降>10%、盜汗、不能解釋的發(fā)熱(>37.5℃)。目前十頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)三、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PV患者確診后，為了更好地指導(dǎo)治療選擇，應(yīng)對(duì)患者的預(yù)后分組作出判斷。采用Tefferi等提出的預(yù)后分組積分系統(tǒng)：依年齡(≥67歲為5分，57-66歲為2分)、WBC>15×109/L(1分)和靜脈血栓（1分）分為低危組(0分)、中危組(1或2分)和高危組(≥3分)目前十一頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療1．治療目標(biāo)：PV的治療目標(biāo)是避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成、控制疾病相關(guān)癥狀、預(yù)防post-PVMF和(或)急性白血病轉(zhuǎn)化。多血癥期治療目標(biāo)是控制HCT<45%。目前十二頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇（1）對(duì)癥處理：靜脈放血和骨髓抑制藥物對(duì)皮膚瘙癢常無(wú)效。由于熱水洗澡可使之加重，應(yīng)告誡患者減少洗澡次數(shù)或避免用過(guò)熱的水洗澡。阿司匹林和塞庚定有一定療效，但抗組胺藥物無(wú)效。目前十三頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇（2）血栓預(yù)防：由于栓塞是PV患者的主要死亡原因，因此，確診患者均應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防。首選口服低劑量阿司匹林(100mg/d)，不能耐受的患者可選用口服潘生丁。目前十四頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇

（3）靜脈放血：一般來(lái)說(shuō)，開(kāi)始階段每2-4d靜脈放血400-500ml，HCT降至正?；蛏愿哂谡Ｖ岛笱娱L(zhǎng)放血間隔時(shí)間，維持紅細(xì)胞數(shù)正常(HCT<45%)。HCT>64%的患者初期放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，合并心血管疾患的患者應(yīng)采用少量多次放血的原則。靜脈放血可使頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞數(shù)，對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無(wú)效。目前十五頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇

（3）靜脈放血：年齡<50歲且無(wú)栓塞病史患者可首選此種治療方法。紅細(xì)胞單采術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)快速降低HCT，在必要時(shí)可以采用此治療。反復(fù)靜脈放血治療可出現(xiàn)鐵缺乏的相關(guān)癥狀和體征，但一般不進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。目前十六頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇（4）降細(xì)胞治療：高?；颊邞?yīng)接受降細(xì)胞治療。對(duì)靜脈放血不能耐受或需頻繁放血、有癥狀或進(jìn)行性脾臟腫大、有嚴(yán)重的疾病相關(guān)癥狀、PLT>1500×109/L以及進(jìn)行性白細(xì)胞增高亦為降細(xì)胞治療指征。

羥基脲或α干擾素(IFN-α)為任何年齡PV患者降細(xì)胞治療的一線藥物。在年輕患者(<40歲)中，羥基脲應(yīng)慎用。年長(zhǎng)患者(>70歲)可考慮間斷口服白消安。目前十七頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療2．一線治療選擇（4）降細(xì)胞治療：羥基脲起始劑量為30mg/kg/d，口服，1周后改為5-20mg/kg/d，需維持給藥并調(diào)整用藥劑量，聯(lián)合靜脈放血治療(必要時(shí)采用紅細(xì)胞單采術(shù))可降低栓塞并發(fā)癥。IFN-α用藥量為(9-25)×106U/周(分3次皮下注射)。用藥6-12個(gè)月后，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者可獲部分緩解，10%無(wú)效。此外，還可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾臟腫大得到顯著改善。目前十八頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：約25%的患者對(duì)羥基脲耐藥或不耐受（表1），20%-30%的患者對(duì)干擾素不耐受，這些患者可采用二線治療。目前十九頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療:

3．二線治療選擇：表1

真性紅細(xì)胞增多癥患者羥基脲治療耐藥或不耐受的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前二十頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：（1）32P：靜脈給予32P

2-4mCi治療1次?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂?，間隔6-8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)期發(fā)生治療相關(guān)性白血病或骨髓增生異常綜合征(MDS)及腫瘤。32P治療后10年的白血病/MDS風(fēng)險(xiǎn)率為10%，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)率為15%。20年時(shí)白血病或MDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率可增高至30%。目前二十一頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：（2）白消安：2-4mg/d，口服，幾周后?？赏瑫r(shí)使血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等。一個(gè)大系列研究顯示白消安治療患者的中位首次緩解期為4年。白消安可致嚴(yán)重骨髓抑制，用量不宜超過(guò)4mg/d。目前二十二頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：在一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，依賴靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機(jī)接受蘆可替尼(110例,起始劑量20mg/d)或標(biāo)準(zhǔn)治療(112例,醫(yī)師根據(jù)情況選用羥基脲、干擾素、阿拉格雷、來(lái)那度胺、沙利度胺或不予任何治療),32周時(shí)蘆可替尼和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的HCT控制率(HCT<45%)分別為60%和20%,脾臟容積減少35%的比例分別為38%和1%,完全血液學(xué)緩解率分別為24%和9%,癥狀下降50%的患者比例分別為49%和5%。

目前二十三頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：據(jù)此結(jié)果，2014年12月蘆可替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。推薦起始劑量為20mg/d，在開(kāi)始治療的前4周不進(jìn)行劑量調(diào)整，每次劑量調(diào)整間隔不應(yīng)少于2周，最大劑量不超過(guò)50mg/d。目前二十四頁(yè)\總數(shù)二十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)四、治療3．二線治療選擇：（3）蘆可替尼：蘆可替尼最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級(jí)的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過(guò)程中外周血PLT<50×109

/L或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×1