人工合成抗菌藥

第四十章人工合成抗菌藥

SynthesizedAntibacterialAgents

第一節(jié)喹諾酮類藥物

以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥【分類】第一代萘啶酸現(xiàn)已很少使用第二代吡哌酸僅限于治療泌尿道和腸道感染第三代氟喹諾酮類常用抗菌藥一、概述第一節(jié)喹諾酮類藥物【構(gòu)效關系】

特點:

(1)C-6引入氟同時C-7引入哌嗪基，藥物與DNA回旋酶

的親和力和抗菌活性提高，抗菌譜擴大，藥代學改

善。

(2)N-1進一步引入環(huán)丙基，更增強了對革蘭陽性菌、

衣原體、支原體的殺滅作用，如莫西沙星。

(3)C-6脫去氟，C-8引入二氟甲基對革蘭陰性菌、陽性

菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類

似的活性和藥代學特征，同時毒性更低，如佳諾沙

星。第一節(jié)喹諾酮類藥物【抗菌作用機制】

DNA回旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結(jié)合，酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側(cè)的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側(cè)的雙股DNA經(jīng)切口后移；A亞基再通過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?，轉(zhuǎn)錄或復制過程得以繼續(xù)。

DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點，通過形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細菌DNA復制而達到殺菌作用。第一節(jié)喹諾酮類藥物第一節(jié)喹諾酮類藥物【氟喹酮類藥物的共同特性】

(1)抗菌譜

氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、陽性菌、

結(jié)核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作

用。對銅綠假單胞菌的作用仍以環(huán)丙沙星最強。

(2)耐藥性

與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。

(3)體內(nèi)過程口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織中藥物濃度高。

（4）臨床應用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。

(5)不良反應

胃腸道反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征

第一節(jié)喹諾酮類藥物(1)抗菌譜

氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、陽性菌、

結(jié)核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作

用。對銅綠假單胞菌的作用仍以環(huán)丙沙星最強。

(2)耐藥性

與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。常見耐藥菌為金葡菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等。

耐藥機制為①基因突變，使酶與藥物的親和力下降；②外膜孔蛋白OmpF的基因失活（如大腸埃希菌），導致膜通道關閉；③

金葡菌含有一種多重藥物主動外排的NorA蛋白，可在胞漿膜上形成轉(zhuǎn)運通道，將藥物泵出。

第一節(jié)喹諾酮類藥物

(3)體內(nèi)過程口服吸收良好，食物可延遲血藥濃度達峰時間，金屬離子可降低藥物的生物利用度。藥物血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣，組織中藥物濃度高，肺臟、腎臟、前列腺組織、尿液、膽汁、糞便、巨噬細胞和中性粒細胞的藥物含量或濃度均高于血藥濃度。

氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原

形經(jīng)腎臟排出。其他藥物肝腎兩種消除方式。第一節(jié)喹諾酮類藥物(4)臨床應用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。①泌尿生殖道感染環(huán)丙沙星、氧氟沙星、β－內(nèi)酰胺類同為首選藥，用于治療單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎，但對非特異性尿道炎或?qū)m頸炎療效差。銅綠假單胞菌；前列腺炎。②呼吸系統(tǒng)感染對青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染首選左氧沙星、莫西沙星與萬古霉素合用?？商娲蟓h(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團菌引起的軍團病。③腸道感染與傷寒首選用于志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢及食物中毒。沙門菌引起的傷寒和副傷寒，首選氟喹諾酮類或頭孢曲松。(5)不良反應

胃腸道反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應、軟骨

損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征：替馬沙星（temafloxacin）所致的以溶血反應為主，伴有腎功能不全、肝功能不全和凝血功能障礙等嚴重多系統(tǒng)的毒性反應（替馬沙星綜合癥）多發(fā)生于使用過喹諾酮類藥物的患者，可能與免疫反應有關。其他品種也偶有報道應予注意。、過敏反應。二、各種喹諾酮類藥物的特點諾氟沙星

臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也

可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對其耐藥；對

支原體、衣原體、嗜肺軍團菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染

無臨床價值。

環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革

蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于

革蘭陰性菌所致各種感染。有適應癥的感染患兒亦可使用。

多數(shù)厭氧菌對其不敏感。

氧氟沙星保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和良好的抗耐藥菌特性，

尚對結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。

左氧氟沙星對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原

體、衣原體的體外抗菌活性明顯強于環(huán)丙沙星。對銅綠假單

胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但仍可用于治療。第一節(jié)喹諾酮類藥物洛美沙星對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗

菌活性與氧氟沙星相似，對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟

沙星。可使裸鼠皮膚發(fā)生癌變。

司帕沙星

消除t1/2超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝

桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；

對軍團菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產(chǎn)生

光敏反應、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，臨床應嚴格控制使用。

莫西沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原

體和支原體具有很強的抗菌活性，強于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、

左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟

沙星相近。不良反應發(fā)生率低，未見嚴重不良反應。

加替沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原

體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對大多數(shù)革蘭陰性

菌的作用強于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，已退

出美國市場。第一節(jié)喹諾酮類藥物

磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成的廣譜抑菌藥；分子中含有苯環(huán)、對位氨基和磺酰胺基。

【分類】

1.腸道易吸收類

短效類SIZ

中效類SD、SMZ

長效類SMD、SMM

2.腸道難吸收類

SＡＳＰ

3.外用類

SA、SD-Ag、SML第二節(jié)磺胺類藥物【抗菌譜】

1.對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌有良

好的抗菌活性。

2.對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢

子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。

3.

對支原體、立克次體和螺旋體無效，

甚至可促進立克次體生長。

4.

磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對銅綠假

單胞菌有效。第二節(jié)磺胺類藥物【作用機制】

磺胺藥的化學結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌的生長繁殖

第二節(jié)磺胺類藥物第二節(jié)磺胺類藥物【體內(nèi)過程】

腸道易吸收類藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%～95%?；前匪幹饕诟闻K代謝為無活性的乙酰化物，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。

磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形藥物。

腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應用】

1.流行性腦脊髓膜炎

SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達血藥濃度的80%；首選預防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。

2.泌尿道、消化道、呼吸道感染

選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。

3.潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應用】

4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染

SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強于SML。

5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強，適于眼科感染性疾患。第二節(jié)磺胺類藥物【不良反應】

1.泌尿系統(tǒng)損害

產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用SD或SMZ時，適當增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周，定期檢查尿液。

2.過敏反應

局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴重者可致死。本類藥有交叉過敏反應，有過敏史者禁用。

第二節(jié)磺胺類藥物3.血液系統(tǒng)反應

長期用藥可抑制骨髓造血功能，導致白細胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。

4.神經(jīng)系統(tǒng)反應

少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。

5.其他

口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應。可致肝損害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。

第二節(jié)磺胺類藥物甲氧芐氨嘧啶與復方新諾明

甲氧芐啶（TMP）是細菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強數(shù)十倍。細菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。

復方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學參數(shù)相近；合用后通過雙重阻斷機制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴大，耐藥菌減少。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥復方新諾臨床明用途

●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；

●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起的

上呼吸道感染或支氣管炎；

●霍亂弧菌引起的霍亂；

●傷寒沙門菌引起的傷寒；

●志賀菌屬引起的腸道感染；

●卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃妥因

●對多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作

用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之

間無交叉耐藥。

●主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起

的泌尿道感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎

和尿路炎等。尿液pH為5.5時抗菌作用最佳。

●常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過

敏反應。大劑量或長時間使用引起頭痛、頭暈

和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃唑酮(痢特靈)

●

口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與

呋喃妥因相似。

●

主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾

病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機制與抗

幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護胃黏膜有關。

栓劑可用于治療陰道滴蟲病。

●

不良反應同呋喃妥因。第三節(jié)其他合成類抗菌藥●其分子中的硝基在細胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制

病原體