肺癌靶向治療的策略及臨床實踐

肺癌靶向治療的策略及臨床實踐南京軍區(qū)總醫(yī)院宋勇目前一頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼治療6周目前二頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑紫杉醇EGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Timefromrandomisation(months)TonyMoketalNEnglJMed2009IPASS研究正式開啟了肺癌的靶向治療目前三頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點RossiA,etal.CancerTreatmentReviews2013;39:489-497.WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.HanJY,etal.JClinOncol2012;30:1122-1128.研究分組N(EGFRm+)ORR(%)中位PFS(月)IPASS易瑞沙卡鉑/紫杉醇26171.2vs.47.39.5vs.6.3First-SIGNAL易瑞沙順鉑/吉西他濱4284.6vs.37.58.0vs.6.3W3405易瑞沙順鉑/多西他賽17262.1vs.32.19.6vs.6.6NEJ002易瑞沙卡鉑/紫杉醇22873.7vs.30.710.8vs.5.4OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱15483vs.3613.1vs.4.6EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥17358vs.159.7vs.

5.2LUX-Lung3阿法替尼順鉑/培美曲塞34556.1vs.22.611.1vs.

6.9LUX-Lung6阿法替尼順鉑/吉西他濱36466.9vs.23.011vs.5.6八項隨機III期臨床研究驗證了TKI的卓越療效目前四頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點肺癌靶向治療發(fā)展到今天，該如何定位？目前五頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點35.5隨著靶點選擇的精確，

靶向治療帶來的生存獲益越來越顯著1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.

2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.

4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者目前六頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點對于特定人群，靶向治療的生存貢獻要高于傳統(tǒng)化療nEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI治療帶來更大的生存貢獻目前七頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點吉非替尼上市后EGFR突變患者的總生存

延長至33.5個月，較上市前顯著延長超過1倍回顧性分析558例接受姑息化療的晚期肺腺癌患者臨床數(shù)據(jù)配對試驗設(shè)計：僅化療組255例；上市后接受吉非替尼治療組255例評估年齡、性別、吸煙狀態(tài)、ECOGPS、腫瘤分期、器官轉(zhuǎn)移、既往化療數(shù)與OS的相關(guān)性LiuY,etal.2013WCLCAbstract2973.33.5P<0.0010.00.20.40.60.81.00.020.040.060.080.0100.0時間(月)累積生存率易瑞沙上市前-化療組易瑞沙上市后–易瑞沙組14.1易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比較研究目前八頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點從化療到靶向治療，患者生活質(zhì)量的改善有目共睹目前九頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點肺癌臨床治療策略的變革2005200920152005年之前2005-20092009-20152015年之后化療化療+靶向治療靶向治療+化療靶向治療+化療+免疫治療等目前十頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點我們從一個“化療+靶向治療”的時代進入到了“靶向治療+化療”的時代。目前十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點肺癌靶向治療的策略如何？目前十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點策略一.

所有患者，常規(guī)檢測目前十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol2013.WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.中國(n=354)EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因日本(n=201)亞洲(n=1482)目前十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點驅(qū)動基因檢測帶來的臨床獲益KrisMG,etal.WCLC2013PL03.07;JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間(年)有驅(qū)動基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動基因(n=361)有驅(qū)動基因，未接受靶向治療(n=313)生存率3.52.12.4LCMC1.0:數(shù)據(jù)完整患者的生存隨訪(n=938)結(jié)論：伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者明顯延長多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當?shù)幕颊哌M行靶向治療和入組靶向治療臨床研究目前十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點為了明確驅(qū)動基因以指導(dǎo)臨床

多部指南均強調(diào)治療前的基因檢測ASCO2011指南：考慮用EGFRTKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應(yīng)該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFRTKI還是一線使用化療藥物治療。

ESMO2012指南：進行個體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進行組織學(xué)診斷和分子檢測在疾病進展時應(yīng)考慮重新檢測NCCN2014指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治療強調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出“多重/下一代測序項目應(yīng)該包含這2個靶點的檢測”原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時常規(guī)進行EGFR及ALK基因突變檢測，檢測前應(yīng)有送檢標本的質(zhì)控（包括亞型確認及樣本量確認）目前十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點2011201220132014檢測率6%14%20%27%陽性率30%32%33%33%檢測中心數(shù)395070110平均檢測時間(天)10766中國EGFR突變檢測現(xiàn)狀DataformAstraZenecaChinainternal截至2014年12月，全國共有110家醫(yī)院建立了院內(nèi)EGFR基因突變檢測平臺中國院內(nèi)EGFR基因突變檢測中心2013年院內(nèi)檢測中心2014年新建的院內(nèi)檢測中心目前十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點2012-2014中國EGFR室間質(zhì)評結(jié)果顯示，

中國EGFR檢測質(zhì)量正在不斷提高2012年P(guān)QCC2013年P(guān)QCC2014年P(guān)QCC通過率68%79%91%目前十八頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點EGFR基因突變檢測目前存在的問題臨床上約10-15%的患者無法獲得組織標本。臨床上約30%的患者的組織標本存在異質(zhì)性，導(dǎo)致檢測結(jié)果可能不準確。一代TKI耐藥后的二次活檢困難較大，難以通過二次活檢實時監(jiān)控耐藥進展情況。1.2.3.ChristosChouaidaetalLungCancer86(2014)170–173HuaBaietalPLOSoneFebruary2013|Volume8J-YDouillardetalBritishJournalofCancer(2014)110,55–62目前十九頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點作為無法獲取組織標本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的血液標本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標本未來可用ctDNA血液檢測進行突變狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測目前二十頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點小結(jié)（一）所有中國NSCLC患者均應(yīng)常規(guī)進行EGFR基因突變檢測，明確突變狀態(tài)后再進行臨床治療。在無法取得組織標本時，血液檢測可作為很好的補充。未來將以血液檢測為基礎(chǔ)，開展突變狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測。目前二十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點策略二.

突變患者，靶向先行目前二十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點從PFS和緩解率看，八項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月目前二十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點對于EGFR基因敏感突變患者，

吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率(%)一線二線一線二線MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究目前二十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS45.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位OS13.5個月P=0.223時間(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會直接影響患者總生存WJTOG3405研究顯示：對于EGFR敏感突變患者，TKI都是不可缺少的目前二十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突變的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFRTKI一線

EGFRTKIABCD理論生存期進展進展進展進展進展進展快速進展(3線)一線化療快速進展目前二十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析5年隨訪證實吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個月YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼組無化療(36%)吉西他濱+順鉑組無EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！目前二十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點LUX-Lung3&LUX-Lung6研究設(shè)計YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：順鉑+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+吉西他濱，最多6周期主要終點：PFS(獨立評估)次要終點：ORR,DCR,OS,患者自述結(jié)果,安全性分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔R目前二十八頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點LUX-Lung3&6合并分析顯示，

TKI治療組總生存顯著優(yōu)于化療組YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548化療(n=212)：中位24.3個月阿法替尼(n=419)：中位27.3個月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374時間(月)OS(ITT)目前二十九頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點分析原因可能是由于LUX-Lung3&6

后續(xù)治療更為均衡YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治療,N

(%)184(100)104(100)194(100)108(100)

后續(xù)全身治療(%)78856365

化療(%)71475927EGFR-TKI(%)44752656

厄洛替尼33421120

吉非替尼15421036

阿法替尼17--AZD929111--Dacomitinib-1--

埃克替尼--63

聯(lián)合EGFR-TKI3933

其他全身治療*

(%)3234

放療(%)172020*包括研究性藥物，單克隆抗體，不以EGFR為靶點的蛋白激酶抑制劑等目前三十頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點進一步分析顯示，19DEL組與21L585R組存在OS差異YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時間(月)時間(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7個月化療(n=119)：中位20.7個月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1個月化療(n=93)：中位26.9個月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600目前三十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點Meta分析顯示：19

DEL與21L858R的PFS

雖有所差異，但兩組PFS均優(yōu)于化療組ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.目前三十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點不論Del19還是L858R突變患者一線使用TKI較化療均獲得顯著PFS獲益ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.19DEL21L858R目前三十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點對于明確的突變陽性患者，（包括19DEL及L858R）均首選推薦的應(yīng)為TKI治療目前三十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點小結(jié)（二）對于明確的EGFR基因突變陽性患者，靶向治療療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。按照最佳治療優(yōu)先原則，突變患者一線應(yīng)給予靶向治療。不同突變位點TKI治療可能存在差異，就現(xiàn)階段證據(jù)而言，無論19Del突變還是21L858R突變均應(yīng)一線首選TKI治療。目前三十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點策略三.

潛在患者，不能錯失目前三十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點EGFR基因突變陽性患者不應(yīng)錯失TKI的治療nEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究OS分析臨床上不應(yīng)讓任何一個可能的EGFR突變陽性患者錯失TKI的治療。目前三十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十八點現(xiàn)階段中國檢測率的提升是重中之重27%現(xiàn)階段中國檢測率中國患者EGFR突變率約34%X≈60萬中國年新發(fā)NSCLC患者X（1-）15萬未被明確的潛在EGFR突變陽性患者現(xiàn)階段中國EGFR基因突變檢測率數(shù)據(jù)取自AZ內(nèi)部調(diào)研數(shù)據(jù)。中國EGFR基因突變檢測率的提高迫在眉睫！目前三