非酒精性脂肪肝的發(fā)展中受損的自噬通量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加相關(guān)

非酒精性脂肪肝的發(fā)展中受損的自噬通量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加相關(guān)第1頁/共17頁Impairedautophagicfluxisassociatedwithincreasedendoplasmicreticulumstressduring

thedevelopmentofNAFLD第2頁/共17頁脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的臨床病理綜合癥，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變，相關(guān)綜合癥包括：代謝綜合癥，胰島素抵抗綜合癥，肥胖綜合癥等。Introduction食物中脂肪供應(yīng)過多

血漿游離脂肪酸過多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶表達(dá)異常甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積肝細(xì)胞脂肪變性第3頁/共17頁Introduction

脂肪肝分類

根據(jù)脂肪變性累及范圍

彌漫性脂肪肝（急性和慢性）

局灶性脂肪肝

彌漫性脂肪肝伴正常肝島

根據(jù)病因

酒精性脂肪肝

（alcoholicliverdisease,ALD）

非酒精性脂肪肝

（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）

第4頁/共17頁非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。IntroductionNAFLD病變過程第5頁/共17頁Introduction自噬（autophagy）是細(xì)胞在饑餓、能量缺乏等代謝應(yīng)激狀態(tài)下的一種分解代謝過程。細(xì)胞可以通過自噬消除，降解受損、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器及變性的蛋白等大分子，為細(xì)胞提供循環(huán)能量。自噬作用的大大增強(qiáng)，表現(xiàn)為胞質(zhì)中迅速涌現(xiàn)大量自噬體，這一現(xiàn)象被稱為“自噬潮”(autophagicflux)，自噬潮為細(xì)胞提供度過危機(jī)的能量。肝細(xì)胞內(nèi)有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),它是蛋白質(zhì)合成、折疊、運(yùn)輸以及儲存鈣的主要場所,對各種刺激極為敏感,當(dāng)功能紊亂時出現(xiàn)錯誤折疊與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集以及細(xì)胞內(nèi)鈣平衡紊亂的狀態(tài),稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress,ERS)。第6頁/共17頁Methods第7頁/共17頁ResultsTable1.Demographic,metabolic,biochemicalandhistopathologicalcharacteristicsofpatientswithnormalliverandNAFLD第8頁/共17頁ResultsFigure1.HepaticautophagyfluxisimpairedinNASandNASHpatients.第9頁/共17頁ResultsFigure2.IncreasedERstresscorrelateswithaccumulationofp62andLC3-IIinliversofHFD-fedmice.第10頁/共17頁ResultsFigure3.IncreasedERstresscorrelateswithaccumulationofp62andLC3-IIinliversofMCDdiet-fedmice.第11頁/共17頁ResultsFigure4Short-termtreatmentwithPAinducesautophagyinhumanHuh7cells.第12頁/共17頁ResultsFigure5RapamycinrecoverstheautophagicfluxafterprolongedtreatmentwithPAinhumanHuh7cellsandhumanprimaryhepatocytes.

第13頁/共17頁ResultsFigure6.RapamycindecreasescelldeathafterprolongedtreatmentwithPAinhumanHuh7cells.第14頁/共17頁ResultsFigure7.EfectofsilencingofCHOPontheautophagicfluxandcelldeathafterprolongedtreatmentwithPAinhumanHuh7cells.第15頁/共17頁ConclusionOurresultsdemonstratedthattheautophagicfluxisimpairedintheliverfrombothNAFLDpatientsandmurinemodelsofNAFLD,aswellasinlipid-overloadedhumanhepatocytes,anditcouldbeduetoelevatedERstressleadingtoapoptosis.Consequently,thera