風(fēng)濕病的血液學(xué)改變

風(fēng)濕病的血液學(xué)改變第1頁/共36頁風(fēng)濕病在血液系統(tǒng)的表現(xiàn)第2頁/共36頁

風(fēng)濕性疾病泛指一類以自身免疫為發(fā)病機(jī)制的慢性系統(tǒng)性疾病,機(jī)體各個(gè)組織臟器都可以累及,其中累及血液系統(tǒng)非常常見,表現(xiàn)為血細(xì)胞和(或)出凝血功能的異常,血液學(xué)改變可以發(fā)生于疾病確診前數(shù)年,也可以出現(xiàn)于治療后,但大多數(shù)與疾病同期出現(xiàn),起病緩慢,嚴(yán)重程度與疾病的活動(dòng)度相關(guān)。第3頁/共36頁

近年來，對(duì)風(fēng)濕病的血液學(xué)改變有了更深入的研究，隨著發(fā)病機(jī)制的揭示也促進(jìn)治療學(xué)的進(jìn)展?，F(xiàn)就風(fēng)濕病的血液學(xué)改變及治療進(jìn)展講述如下。第4頁/共36頁紅細(xì)胞異?！氀L(fēng)濕性疾病中紅細(xì)胞系統(tǒng)的改變主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞減少———貧血,罕有紅細(xì)胞增多癥的報(bào)道。有人發(fā)現(xiàn):SLE貧血發(fā)生率100%,其中75%為輕到中度貧血;RA為16%～65%;WG為50%;大動(dòng)脈炎為33%;干燥綜合征為24%;AS發(fā)生率少于20%。其他風(fēng)濕性疾病也可伴發(fā)貧血,但無統(tǒng)計(jì)率。第5頁/共36頁

風(fēng)濕病相關(guān)的貧血原因很多,包括慢性病性貧血(anemiaofchronicdisease,ACD)、自身免疫性溶血性貧血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)、營養(yǎng)性貧血、腎性貧血、脾功能亢進(jìn)、慢性失血等。第6頁/共36頁1

、慢性病性貧血(ACD)

ACD是風(fēng)濕性疾病中最多見的貧血原因,常表現(xiàn)為正色素正細(xì)胞性貧血。有時(shí)也可表現(xiàn)出缺鐵性貧血(IDA)部分特征,如血清鐵、總鐵結(jié)合力下降,但骨髓儲(chǔ)備鐵不減少,故又稱“功能性缺鐵”。這時(shí),骨髓鐵染色紅細(xì)胞內(nèi)鐵減少,而巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵粒增多及血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量減少是鑒別ACD而非IDA的重要手段。第7頁/共36頁ACD的發(fā)病機(jī)制:與紅細(xì)胞壽命縮短、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放障礙、骨髓造血受抑制、患者體內(nèi)存在抗造血祖細(xì)胞的自身抗體和抗紅細(xì)胞生成素(EPO)抗體等有關(guān)。最近認(rèn)為,細(xì)胞因子(cytokines)是引起ACD的關(guān)鍵因子。細(xì)胞因子不僅能直接抑制紅系祖細(xì)胞增殖,還能抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生,鈍化骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)及干擾鐵代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)。第8頁/共36頁細(xì)胞因子的作用

大量研究結(jié)果表明，細(xì)胞因子是引起ACD的關(guān)鍵，細(xì)胞因子通過下述環(huán)節(jié)起作用，從而導(dǎo)致貧血。腫瘤壞死因子（TNF）對(duì)紅系爆式集落形成單位（Bfu—E）直接抑制作用，對(duì)紅系集落形成單位（CFu—E）間接抑制作用。

IL—12在淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（IFN—γ）介導(dǎo)下，IL—1能抑制骨髓Bfu—E和CFu—E，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF—β）可抑制Bfu—E。IL—1、TNF—α和TGF—β均可抑制腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）。最近的研究證明IFN—γ能下調(diào)造血細(xì)胞的干細(xì)胞因子受體和EPO受體表達(dá)，并能通過Fas及其配體導(dǎo)致紅系祖細(xì)胞的凋亡。第9頁/共36頁細(xì)胞因子對(duì)鐵代謝的作用

IL-21可增加中性粒細(xì)胞從特異性顆粒中釋放乳鐵蛋白,后者對(duì)鐵有高度親和力,可與運(yùn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿鐵,使血漿游離鐵減少。與乳鐵蛋白結(jié)合的鐵很快被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MMPS)攝取和貯存,而不向骨髓幼紅細(xì)胞釋放,提示過多鐵蛋白是阻止鐵利用的原因。給小鼠或大鼠注射TNF,可致動(dòng)物貧血,并使血漿鐵降低,這是由于TNF阻滯骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放鐵功能的緣故。第10頁/共36頁ACD治療

以控制原發(fā)病為主?？癸L(fēng)濕藥治療ACD并不促進(jìn)EPO產(chǎn)生,而是增加骨髓對(duì)EPO反應(yīng)的敏感性。口服鐵劑對(duì)大多數(shù)患者無效。重組人類紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(rhEPO)療效較為肯定。另外若這類患者在應(yīng)用EPO過程中出現(xiàn)鐵蛋白下降、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加,提示患者貯存鐵被動(dòng)用,此時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑治療是必要的。第11頁/共36頁2、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)

AIHA為器官特異性自身免疫病的一種特殊表現(xiàn),在風(fēng)濕性疾病中最多繼發(fā)于SLE,其次為RA,此外還可見于硬皮病、多發(fā)性肌炎、血管炎、干燥綜合征、混合性結(jié)締組織病等。AIHA在2%～6%的SLE患者可作為首發(fā)表現(xiàn),約1/3的SLE患者在其發(fā)病的某一階段可發(fā)生。2002年國內(nèi)一項(xiàng)研究提示:SLE伴發(fā)溶血性貧血為12/50(24%)。第12頁/共36頁實(shí)驗(yàn)室異常包括:

膽紅素增高(以非結(jié)合膽紅素為主)、外周血涂片可見球形紅細(xì)胞增多和數(shù)量不等的有核紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多,血結(jié)合珠蛋白水平降低和Coombs試驗(yàn)陽性。骨髓象顯示紅系造血明顯活躍,偶見輕度巨幼樣變。。第13頁/共36頁

SLE患者的Coombs試驗(yàn)陽性率在歐美各國為16%～65%,日本為17.6%。但Coombs試驗(yàn)陽性者半數(shù)以上并不發(fā)生溶血性貧血,提示盡管Coombs試驗(yàn)陽性,不一定有抗紅細(xì)胞自身抗體存在,可能是由于血清免疫球蛋白或免疫復(fù)合物被吸附于紅細(xì)胞表面所致。此時(shí)間接抗球蛋白試驗(yàn)可陽性,表示存在針對(duì)紅細(xì)胞的循環(huán)自身抗體。第14頁/共36頁

AIHA的治療決定于重新建立正常免疫學(xué)控制機(jī)制,而不是脾切除術(shù)。皮質(zhì)類固醇是主要治療藥物,有效率達(dá)75%,網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可用來監(jiān)測(cè)療效和預(yù)防復(fù)發(fā);另外也可用硫唑嘌呤、達(dá)那唑、免疫球蛋白治療。對(duì)激素療效不滿意者,可用脾切除治療。第15頁/共36頁AIHA同時(shí)伴有血小板減少,即Evans綜合征,可見于SLE、硬皮病、皮肌炎、RA等,以SLE、RA多見?？赡芘c患者體內(nèi)同時(shí)存在抗紅細(xì)胞和抗血小板抗體有關(guān)。治療上首選糖皮質(zhì)激素,必要時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物。有文獻(xiàn)報(bào)告1例患SLE6年,伴有難治性Evans綜合征,經(jīng)用自體外周血干細(xì)胞移植而取得較好效果。第16頁/共36頁3

、缺鐵性貧血

原因:血管病變?cè)斐傻氖а⑺幬镏委熀图に氐人碌奈改c道失血、月經(jīng)增多、妊娠所致的需要增加;消化道疾病導(dǎo)致的營養(yǎng)不良、鐵攝入不足及丟失過多、吸收障礙可致風(fēng)濕性疾病患者缺鐵,表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性增生性貧血,細(xì)胞內(nèi)外鐵減少,鐵蛋白減少。治療補(bǔ)充鐵劑和減少失血。

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4、惡性貧血惡性貧血是胃黏膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙,維生素B12缺乏所致。發(fā)病機(jī)制與自身免疫有關(guān)。90%左右患者血清中有胃壁細(xì)胞抗體,60%有內(nèi)因子抗體。惡性貧血常與其他自身免疫病如干燥綜合征和橋本甲狀腺炎相關(guān)。與結(jié)締組織病并發(fā)的惡性貧血治療需要維生素B12和激素聯(lián)合應(yīng)用。第18頁/共36頁5、再生障礙性貧血(aplasticanemia,AA)

文獻(xiàn)報(bào)道主要發(fā)生于SLE、RA,亦可見于干燥綜合征、嗜酸性筋膜炎、Still病等。SLE發(fā)生全血細(xì)胞減少約占6.8%。

SLE相關(guān)再障(SLE2AAA)多發(fā)生在狼瘡活動(dòng)期。血象改變與原發(fā)性再障相似,但骨髓增生程度及三系的變化均較輕,骨髓涂片中淋巴細(xì)胞百分率較低,可能與SLE的活動(dòng)期血清中存在抗淋巴細(xì)胞抗體有關(guān)。

SLE2AAA的發(fā)病機(jī)制為:①患者體內(nèi)存在針對(duì)造血干細(xì)胞的自身抗體,直接破壞造血干細(xì)胞;②體內(nèi)存有抗造血干細(xì)胞刺激因子受體的自身抗體,從而抑制造血干細(xì)胞的分化與增殖;③患者體內(nèi)T細(xì)胞亞群發(fā)生變化:T4/T8(TH/TS)值顯著降低,從而抑制造血干細(xì)胞的增殖分化;④患者的骨髓中網(wǎng)狀纖維增生或合并骨髓纖維化,使正常造血微環(huán)境發(fā)生變化,不利于造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)。糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多數(shù)病例有效。第19頁/共36頁

此外,慢作用抗風(fēng)濕藥如硫唑嘌呤、抗瘧藥、甲氨蝶呤等藥物不良反應(yīng)及大量誤服是造成風(fēng)濕性疾病患者伴發(fā)AA的另一常見原因。監(jiān)測(cè)血象變化是預(yù)防的關(guān)鍵,一旦發(fā)生全血減少,應(yīng)立即停藥,并加強(qiáng)支持治療并應(yīng)用細(xì)胞刺激因子(G2CSF,GM2CSF)治療。第20頁/共36頁6、腎性貧血

SLE、硬皮病、系統(tǒng)性血管炎等風(fēng)濕性疾病可伴有嚴(yán)重的腎炎,因腎功能衰竭發(fā)生腎性貧血。該種貧血是由多因素造成的,包括EPO生成減少,骨髓對(duì)EPO反應(yīng)性減低。體內(nèi)有抑制EPO生成的因子,各種代謝產(chǎn)物使紅細(xì)胞代謝異常,膜ATP酶活性降低而使紅細(xì)胞壽命縮短等。第21頁/共36頁白細(xì)胞異?！准?xì)胞減少

50%～60%SLE患者、18%干燥綜合征患者伴有白細(xì)胞減少,主要為粒細(xì)胞減少;RA患者白細(xì)胞輕度減少并不少見,但其發(fā)生率沒有確切統(tǒng)計(jì);Felty綜合征是RA的一個(gè)特殊類型,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,見于不到1%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。有報(bào)道83.8%的SLE患者骨髓細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞減少,偶可見異型淋巴細(xì)胞,而無明顯光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)異常。第22頁/共36頁白細(xì)胞減少的原因主要為①自身抗體:抗中性粒細(xì)胞抗體、抗核抗體、抗G2CSF抗體等可抑制狼瘡患者骨髓造血,加速周圍血中性粒細(xì)胞的消耗;②細(xì)胞因子:腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF2relatedapoptosis2inducingligand,TRAIL)加速SLE患者中性粒細(xì)胞的凋亡;③藥物作用:如硫唑嘌呤會(huì)造成17%患者粒細(xì)胞減少。非甾體類抗炎藥如萘普生等也會(huì)造成白細(xì)胞減少。此外,生物治療藥物如腫瘤壞死因子抑制劑Etanercept和白介素21受體拮抗劑(IL21Ra)Anakinra可致嚴(yán)重的白細(xì)胞減少;④脾功能亢進(jìn)是Felty綜合征患者中性粒細(xì)胞減少的主要原因。第23頁/共36頁治療

經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療,白細(xì)胞總數(shù)不難恢復(fù)。通常劑量的免疫抑制劑常不會(huì)招致骨髓抑制,反而通過控制病理免疫而解除骨髓的抑制,提高外周血白細(xì)胞的數(shù)量。脾切除術(shù)可以短期緩解80%Felty綜合征患者的粒細(xì)胞減少狀態(tài),但會(huì)增加感染的危險(xiǎn)。G2CSF或GM2CSF可有效的改善粒細(xì)胞減少狀態(tài),有助于感染的控制,但作用時(shí)間短暫。第24頁/共36頁血小板異常風(fēng)濕性疾病合并血小板減少常見,屬于繼發(fā)性血小板減少范疇。外周血血小板<100×109/L為血小板減少,<25×109/L為重度血小板減少。第25頁/共36頁血小板減少性紫癜

可繼發(fā)于SLE、RA、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)性脂膜炎等,血小板減少還見于MCTD、SS、DM等疾病。以繼發(fā)于SLE、RA多見。國外文獻(xiàn)報(bào)道,近20%～50%的SLE患者可合并此癥。3%～16%SLE患者早期僅表現(xiàn)為自身免疫性血小板減少性紫癜,經(jīng)數(shù)月至數(shù)年才出現(xiàn)典型的SLE表現(xiàn)。SLE所致血小板減少性紫癜嚴(yán)重程度不一,5%～10%為重度血小板減少,有時(shí)可危及生命。不易用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑控制的難治性的血小板減少占10%左右,與SLE的預(yù)后相關(guān)。

SLE的血小板減少機(jī)制是多方面的。涉及血小板產(chǎn)生不足、分布異常(脾亢)和破壞過度有關(guān)。

第26頁/共36頁（1）抗磷脂抗體

抗磷脂抗體綜合征(APS)病人處于高凝狀態(tài),易發(fā)生微血栓。在血栓形成進(jìn)程中消耗大量血小板。血小板減少是APS的重要表現(xiàn)之一,抗磷脂抗體滴度越高,發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)性越大。機(jī)制:由于血小板富含磷脂,易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)扣留而最終破壞。第27頁/共36頁（2）抗血小板抗體如抗GPIIbIIIa和抗GPIb2IX或GPIV可與血小板膜糖蛋白結(jié)合直接破壞血小板,引起血小板減少。抗血小板抗體及相關(guān)補(bǔ)體可直接結(jié)合于血小板表面,使血小板在末梢血循環(huán)中破壞增加。第28頁/共36頁（3）巨核細(xì)胞的分化異常

骨髓造血祖細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)SLE病人的巨核細(xì)胞集落形成明顯低于正常人。此外10%～20%SLE患者有脾腫大,脾功能亢進(jìn)也是血小板減少常見原因。第29頁/共36頁治療

可采用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、達(dá)那唑、免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、脾切除等方法。早期仍以糖皮質(zhì)激素治療為主。多在2周內(nèi)起效,6～8周達(dá)到相對(duì)高峰。骨髓增生程度高的患者療效較好。達(dá)那唑是一種弱雄性激素,同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素有可能使血小板恢復(fù)到安全水平,但因生效慢,難以應(yīng)急。針對(duì)難治性的血小板減少病例,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環(huán)孢素A?？勺嘈?。白細(xì)胞介素211(IL211)是血小板生長(zhǎng)因子,能促進(jìn)巨核系祖細(xì)胞增生和誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟。近來有用重組人IL-ll皮下注射治療SLE合并重度血小板減少獲得成功。濃縮血小板昂貴,持續(xù)作用較短,可在分娩或大手術(shù)等危急情況下輸注,一般不用于慢性血小板減少。第30頁/共36頁出凝血異常部分風(fēng)濕性疾病患者臨床可以出現(xiàn)出血、血栓形成和栓塞現(xiàn)象,SLE患者多見。第31頁/共36頁1

、出血

可以表現(xiàn)為皮膚、黏膜、內(nèi)臟出血。SLE患者出血涉及血管、血小板、凝血、抗凝、臟器受累后異常(如腎功能衰竭導(dǎo)致出凝血異常,高血壓等)多