分子病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

（優(yōu)選）分子病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)目前一頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點本章主要內(nèi)容生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念血紅蛋白病的發(fā)病機(jī)制目前二頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點生化遺傳病:基因突變或基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致的疾病。1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）目前三頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點分子病(moleculardisease):由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。1.血紅蛋白病

(運輸性蛋白?。?.血漿蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友?。?.受體蛋白病（如家族性高膽固醇血癥）4.膜轉(zhuǎn)運蛋白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃浴㈦装彼崮虬Y）5.膠原蛋白?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等）6.免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?.蛋白質(zhì)構(gòu)像病目前四頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。1、氨基酸代謝（缺陷）病2、糖代謝（缺陷）病3、脂代謝（缺陷）病4、核酸代謝（缺陷）病5、內(nèi)分泌代謝（缺陷）病6、溶酶體沉積病7、藥物代謝（缺陷）病8、維生素代謝（缺陷）病目前五頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點一、血紅蛋白病的概念目前六頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。目前七頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和發(fā)育演化目前八頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)Hb是四聚體——四個亞單位（亞基）（1個亞單位=1條珠蛋白鏈+1個血紅素輔基）目前九頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：α、β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ稱為α類鏈，由141個氨基酸組成；β、γ、δ和ε

稱為β類鏈或非α鏈，由146個氨基酸組成。兩對四條珠蛋白鏈血紅素一對α類鏈（141個aa）一對β類鏈（146個aa）α鏈ζ鏈β鏈ε

γ

δ鏈目前十頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎

HbGower122

HbGower2

22

HbPortland22

胎兒

HbF2

2

成人

HbA22

HbA222

上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。正常Hb由一對相同α類鏈和一對相同非α鏈組成。目前十一頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（二）Hb的基因表達(dá)珠蛋白基因組成—α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151個ζ2個α(2n含4個α)1個ε

1個δ2個γ(Gγ和

Aγ)1個β(2n含2個β)目前十二頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長度為30kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ζ-α2-α1-3′一條16號染色體有2個α基因(用αA表示)，正常2n細(xì)胞有4個α基因目前十三頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點11p15.4-pter

εG

Aψ1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）總長度為60kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號染色體有1個β基因(用βA表示)，正常2n細(xì)胞有2個β基因目前十四頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內(nèi)含子131329910014113031104105146α基因β基因目前十五頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點珠蛋白基因的表達(dá)：按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時空有規(guī)律地依次進(jìn)行表達(dá)。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達(dá)順序與其排列先后順序相一致，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達(dá)；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達(dá)）目前十六頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前十七頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前十八頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前十九頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的發(fā)育演化目前二十頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上的gene

ζ

α2

α1

ε

Gγ

Aγ

δ

β珠蛋白鏈

γ

αε

γ

δ

β珠蛋白鏈組合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名稱HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在時期胚胎胚胎胚胎胎兒成人少量成人主要目前二十一頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點三、珠蛋白基因的突變類型目前二十二頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（一）單個堿基置換（點突變）1、錯義突變：單個核苷酸（堿基）的改變導(dǎo)致肽鏈中某個氨基酸被另一個氨基酸取代。α、β基因中存在大量的錯義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細(xì)胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴(yán)重的錯義突變。目前二十三頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點2、無義突變：某個核苷酸（堿基）被替換后導(dǎo)致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子)目前二十四頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個堿基被替換后導(dǎo)致其成為一個編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下一個終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺)目前二十五頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個或多個堿基，致使后面的堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異常或合成速率改變。HbWayne：α基因的138位的TCC缺失一個C目前二十六頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個或多個密碼子，導(dǎo)致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個或幾個氨基酸。HbCatonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個谷氨酸密碼子目前二十七頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。目前二十八頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（五）融合基因（fusiongene）兩個非同源基因部分片斷拼接而成的基因。RD時，同源染色體的錯誤聯(lián)會導(dǎo)致不等交換形成。β地中海貧血：HbLepore：α2δβ2(正常β鏈→δβ融合鏈)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β鏈→βδ融合鏈)目前二十九頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前三十頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點四、血紅蛋白病的分類及形成機(jī)制目前三十一頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點異常血紅蛋白病地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）目前三十二頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（一）異常血紅蛋白病1、定義：是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅蛋白所致的遺傳性血液病

目前三十三頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點2、常見的異常血紅蛋白病HbS病（鐮狀細(xì)胞貧血）HbM?。ǜ哞F血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病目前三十四頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點遺傳方式：AR遺傳。β珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈)。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變；鐮變紅細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。

3、鐮狀細(xì)胞貧血(sicklecellanemia，HbS病)目前三十五頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點Sicklecelldisease(HbS)Herrick目前三十六頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點Betachain——6GluVal目前三十七頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前三十八頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前三十九頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點O2HbAHbS目前四十頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前四十一頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前四十二頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點目前四十三頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點（二）地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）1、定義地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突變)導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低(合成數(shù)量減少），造成α鏈(α珠蛋白)與非α鏈(β珠蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。目前四十四頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點2、地中海貧血的類型α地中海貧血β地中海貧血目前四十五頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點3、α地中海貧血(α地貧)⑴α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突變或缺失）導(dǎo)致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。目前四十六頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點⑵α基因的單倍型類型αA

：1條16P13上兩個α均正常——正常單倍型α地貧1(α0

)：1條16P13上兩個α基因喪失功能——異常單倍型α地貧2(α+

)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型上述兩種異常單倍型即α地貧1和α地貧2與正常單倍型αA組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型(臨床類型)目前四十七頁\總數(shù)五十三頁\編于二十點臨床類型基因型圖解缺陷gene數(shù)合成αproteinHbBart’s胎兒水腫綜合癥(HemoglobinBarts)α地貧1/α地貧1－－/－－

40HbH病α地貧2/α地貧1－/－－

325%標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血性狀)αA/α地貧1/－－

250%α地貧2/α地貧2－/－

250%靜止型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者)αA/α地貧2/－175%正常NormalA/A/0100%⑶α地中海貧血的常見臨