白細(xì)胞介素38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用及潛在性機(jī)制研究進(jìn)展

白細(xì)胞介素38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用及潛在性機(jī)制研究進(jìn)展

Summary：炎性細(xì)胞因子是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵性影響因素，近年來IL－38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的調(diào)節(jié)能力受到關(guān)注。lL-38可能影響RA的發(fā)病機(jī)制，然而IL-38的分子免疫調(diào)控機(jī)制極為復(fù)雜，涉及特異性受體募集、凋亡介導(dǎo)的吞噬細(xì)胞調(diào)控、調(diào)控Th17細(xì)胞分化等諸多過程，且近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-38對骨質(zhì)破壞和血管增生也有一定影響，而這二者均與RA發(fā)病相關(guān)，故其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。本文將IL-38與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為IL-38在RA中的進(jìn)一步研究提供新思路。Keys：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IL-38、白細(xì)胞介素、炎癥反應(yīng)、Th17細(xì)胞、細(xì)胞因子1、概述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)等為最常見的受累關(guān)節(jié)，其關(guān)節(jié)炎有對稱分布、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，病變關(guān)節(jié)主要表現(xiàn)為炎細(xì)胞浸潤、滑膜增生、血管翳形成進(jìn)而引發(fā)軟骨及骨的損傷。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究目前尚不完全明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為炎性細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵性影響因素。IL-38對RA中相關(guān)細(xì)胞和細(xì)胞因子的影響、抗骨質(zhì)疏松作用、抗血管生成作用提示IL-38在RA中對關(guān)節(jié)起保護(hù)作用。但目前對IL-38與RA相關(guān)性的研究有待于進(jìn)一步的完善，仍存在不少問題等待解決。本綜述主要闡述白細(xì)胞介素-38與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性，同時淺談其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展。2、IL-38的來源、結(jié)構(gòu)與基本生物活性白細(xì)胞介素-38是新近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，最早分別由兩個團(tuán)隊于2001年獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，分別將其命名為IL-1HY2和IL-1家族成員10[1]，屬于IL-1家族中的新成員。IL-1家族由11個細(xì)胞因子組成，其中包括7個促炎因子：IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ；2個受體：IL-1Rantagonist（IL-1Ra）和IL-36Ra；2個抗炎因子：IL-37和IL-38，這些細(xì)胞因子在機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生著重要的作用[2]。在結(jié)構(gòu)上，IL-38具有IL-1家族細(xì)胞因子明顯的特征，包括缺乏信號肽和caspase-1切割位點(diǎn)以及與IL-1Ra類似地β三葉草結(jié)構(gòu)在內(nèi)的等一致的關(guān)鍵氨基酸序列，且IL-38與IL-1Ra具有41%的同源性，與IL-36Ra具有43%的同源性，綜上提示IL-38可能與IL-1起源于共同的祖先基因，從而推測這三者具有相類似的抑制劑功能。就生物活性而言，大量研究已經(jīng)證實(shí)IL-1家族成員需要切斷N端氨基才能獲得完全的生物活性，如IL-36Ra想要獲得完全的生物活性，需要caspase-1切除N端的第一個蛋氨酸。除了casepase-1外，彈性蛋白酶和蛋白酶3、組織蛋白酶G也可以切割I(lǐng)L-36亞群細(xì)胞因子并使其激活?；贗L-38與IL-36Ra的基因序列存在同源性可能，進(jìn)而推測IL-38的激活可能也需要相應(yīng)蛋白酶的切割N端而獲得。然而對于切割I(lǐng)L-36Ra和IL-38細(xì)胞因子的蛋白酶的研究目前還處在探索性階段，研究人員從人重組IL-38中獲得20-152序列氨基酸（aa20-152），而從小鼠重組IL-38中獲得aa3-152，結(jié)果顯示截短IL-38可顯著降低IL1RAPL1依賴的細(xì)胞因子產(chǎn)生，而全長IL-38則產(chǎn)生相反的作用[3]。3、IL-38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的免疫調(diào)控作用既往有研究表明[4-6]，Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號通路在RA的發(fā)病過程中起重要作用，是介導(dǎo)免疫炎癥損傷的重要通路。目前NF-κB在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用主要通過以下兩條途徑：首先是在NF-κB的活化狀態(tài)下能夠促進(jìn)TNF-α，IL-1β、IL-6等基因的轉(zhuǎn)錄水平。NF-κB是TLR4的下游信號分子，被激活的NF-κB蛋白進(jìn)入細(xì)胞核后能夠啟動多種基因的轉(zhuǎn)錄，活化的NF-κB可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎性因子的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。同時炎癥因子的大量產(chǎn)生又可以刺激NF-κB的進(jìn)一步活化，從而形成了一個炎癥反應(yīng)的正反饋通路，因此導(dǎo)致了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)被放大以及關(guān)節(jié)破壞的不斷發(fā)展；其次是可以抑制滑膜細(xì)胞的凋亡，使其凋亡減少，間接的放大了炎癥反應(yīng)。郝喆[7]等人的實(shí)驗證明，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和/或IL-38刺激RAW264.7細(xì)胞后，IL-38能夠抑制LPS誘導(dǎo)的TLR4、IL-6、IL-8及TNF-α表達(dá)且IL-38能夠顯著抑制RAW264.7細(xì)胞IκBα、NF-κB/P65的磷酸化水平，同時能夠抑制LPS誘導(dǎo)的IκBα、NF-κB/P65磷酸化水平。4、IL-38調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答CD4+T細(xì)胞亞群在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，炎癥反應(yīng)與Th17/Treg比例相關(guān)。輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞屬CD4+T細(xì)胞亞群，因其分泌白細(xì)胞介素-17(IL-17)故而被稱之為Th17細(xì)胞。信號轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)導(dǎo)因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)與轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒受體C(retinoicacid－relatedorphanreceptorC，RORC)是Th17細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過經(jīng)典的JAK/STAT3信號傳導(dǎo)通路活化，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化[8]，使Th17/Treg平衡向Th17細(xì)胞傾斜，Th17細(xì)胞分泌的促炎因子增加，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜增殖、軟骨侵蝕和全身性的炎癥反應(yīng)，引起RA的發(fā)病。目前研究已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞因子在一定程度上能夠影響T細(xì)胞亞群之間的相互轉(zhuǎn)化。張繼云[9]等研究結(jié)果表示，在RA患者體內(nèi)IL-38通過調(diào)控Th17細(xì)胞數(shù)量及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，參與了RA的發(fā)病。通過進(jìn)一步實(shí)驗[10]，在RA患者外周血中加入IL-38后，RORC、STAT3基因表達(dá)水平明顯下降。因此我們得出結(jié)論：IL-38能夠通過調(diào)控Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORC、STAT3的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞的活化，進(jìn)而降低由Th17細(xì)胞分泌的促炎因子如：IL-17、IL-22、IL-23等的產(chǎn)生，最終通過抑制炎性細(xì)胞因子的分泌在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。而且目前在銀屑病關(guān)節(jié)炎中，IL-17/IL-23阻滯已被認(rèn)為是一種潛在的治療可能[11]?？梢?，IL-38對Th17細(xì)胞的調(diào)控作用可能會成為IL-38治療RA探索性研究的又一個潛在靶標(biāo)。5、凋亡介導(dǎo)的內(nèi)源性IL-38調(diào)控巨噬細(xì)胞：健康人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以通過吞噬、清除促炎細(xì)胞等方式從而調(diào)控炎癥進(jìn)程，細(xì)胞的控制性分解和凋亡是緩解、減輕炎癥的有效方法之一。而由凋亡細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子等介質(zhì)又可以負(fù)反饋?zhàn)饔糜谕淌杉?xì)胞反應(yīng)。來自凋亡細(xì)胞的內(nèi)源性IL-38具有抑制炎癥巨噬細(xì)胞的作用[12]。在RA患者的滑膜中存在大量的巨噬細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞的周圍又有大量活化的淋巴細(xì)胞浸潤，大量研究表明巨噬細(xì)胞能夠釋放大量的細(xì)胞因子，聚集淋巴細(xì)胞細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞并使其活化，促進(jìn)血管內(nèi)皮形成血管翳，激活了纖維母細(xì)胞，促進(jìn)其對骨與軟骨的破壞。6、IL-38與其他自身免疫性疾病的關(guān)系：遺傳相關(guān)性研究表明IL-38與人類炎癥反應(yīng)性疾病有關(guān)。在一項對66185名C反應(yīng)蛋白升高的患者進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，IL-38基因被發(fā)現(xiàn)與代謝性疾病有關(guān)。同樣存在研究表明，IL-38基因多態(tài)性與銀屑病性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)。IL-38還可能通過抑制炎癥細(xì)胞因子(如IL-17和IL-22)的形成來改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)小鼠的皮膚炎癥和腎炎[13]。然而，目前對于IL-38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中作用的研究較少。最近，一項臨床研究證實(shí)，IL-38與RA疾病進(jìn)程有關(guān),RA患者滑膜組織中IL-38mRNA水平升高，血清及滑膜組織中IL-38表達(dá)升高，經(jīng)治療后IL-38表達(dá)明顯降低。7、結(jié)語和展望：IL-38是一個炎癥反應(yīng)的潛在調(diào)節(jié)劑。有報道顯示在RA中，IL-38表達(dá)升高，可能起到抑炎作用、抗血管生成作用、保護(hù)骨關(guān)節(jié)作用。但目前對IL-38在RA中可能的作用機(jī)制研究尚不完善，仍然有不少問題亟待解決，需要大量臨床數(shù)據(jù)證據(jù)的支持，但有研究發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，人IL-38蛋白以可溶形式產(chǎn)生，可能作為分泌配體發(fā)揮功能，其基因缺陷會加劇疾病嚴(yán)重程度;但重組IL-38蛋白的全身使用并不能抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)展，而滑膜組織衍生的IL-38則可能在關(guān)節(jié)炎癥發(fā)展中起局部作用[14]。同時有實(shí)驗數(shù)據(jù)表明，IL-38在RA患者當(dāng)中隨疾病活動度的升高有先升高后降低趨勢[15]，因此我們可推測IL-38在炎癥與抗炎中的治療性作用中就可能存在一種劑量依賴性的效應(yīng)，這也許會成為開發(fā)IL-38生物學(xué)治療的一個研究佐證。探討IL-38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用及潛在性機(jī)制可以完善IL-38在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑炎作用機(jī)制的研究，且近年來，隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，針對這些靶點(diǎn)的生物制劑相繼問世，與傳統(tǒng)的慢性抗風(fēng)濕藥物相比，此類藥物具有效果明顯、起效快、對關(guān)節(jié)功能的遠(yuǎn)期保護(hù)好，且不良反應(yīng)相對較少等優(yōu)點(diǎn)。因此，進(jìn)一步完善IL-38在RA中作用機(jī)制的研究或許將有助于ＲA的診斷和治療，同時可能為今后RA的生物制劑靶向治療提供新思路。Reference：[1]LinH，HoAS，Haley-VicenteD，etal．CloningandcharacterizationofIL-1HY2，anovelinterleukin-1familymember［J］．JBioChem，2001，276(23):20597－20602．[2]J.Palomo,D.Dietrich,P.Martin,etal.,Theinterleukin(IL)-1cytokinefamily--Balancebetweenagonistsandantagonistsininflammatorydiseases,Cytokine76(1)(2015)25-37.[3]MORAJ，SCHLEMMERA，WITTIGI，etal.Interleukin-38isreleasedfromapoptoticcellstolimitinflammatorymacrophageresponses［J］.JMolCellBiol，2016，8（5）：426-438.[4]XUN，WANGY，ZHAOS，etal.Naltrexone（NTX）relievesinflammationinthecollagen-induced-arthritis（CIA）ratmodelsthroughregulatingTLR4/NFκBsignalingpathway［J］.IntImmunopharmacol，2020,79：106056.[5]YANS，WANGP，WANGJH，etal.Longnon-codingRNAHIX003209promotesinflammationbyspongingmiR-6089viaTLR4/NF-κBsignalingpathwayinrheumatoidarthritis［J］.FrontImmunol，2019，10：2218.[6]LIUW，WUYH，ZHANGL，etal.MicroRNA-146asuppressesrheumatoidarthritisfibroblast-likesynoviocytesproliferationandinflammatoryresponsesbyinhibitingtheTLR4/NF-kBsignaling［J］.Oncotarget，2018，9（35）：23944-23959.[7]郝喆,倪娟,王歡.IL-38抑制LPS/TLR4誘導(dǎo)炎癥減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究[J].中國免疫學(xué)雜志,2017,33(11):1647-1651.[8]ZhiC，ArianL，YukaK，etal．SelectiveregulatoryfunctionofSoes3intheformationofIL－17．SecretingTcells［J］．ProNatlAcadSeiUSA，2006，103(21):837－842．[9]張繼云，趙旌，李文艷，等．白介素38對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者輔助性T細(xì)胞17的調(diào)控［J］．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2018，22(12):824－827．[10]張繼云,王梅,趙旌,李