第4章-臨床用藥中的藥效學問題

第4章-臨床用藥中的藥效學問題第一頁，共103頁。

臨床用藥的目的是利用藥物作用以消除致病原因，幫助機體調整因患病而致異常的功能，促進病損組織修復，使機體恢復健康或接近正常。

要求選用藥物的作用在性質、強度以及起效和維持時間各方面都恰好符合該病人的特定需要。對癥下藥第二頁，共103頁。研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學。藥物作用的性質可分為特異性作用和非特異性作用。

藥效學第三頁，共103頁。一部分藥物可以通過改變體表或體內細胞內外環(huán)境的理化性質而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等。大多數(shù)藥物則是通過不同機制參與或干擾靶器官(細胞)的特定生物化學過程而發(fā)揮特異性作用。第四頁，共103頁。靶點結合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition第五頁，共103頁。

受體學說的建立和發(fā)展是這一領域研究成果的突出代表。它不僅有重大理論價值，而且對指導臨床用藥也有極大的實踐意義。

第六頁，共103頁。

藥物作用的“量”的概念:①作用強度：作用有強弱，其幅度有寬窄；②作用時間：起效時間有早遲，維持時間有長短第七頁，共103頁。要使藥物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律特別重要的是許多藥物的作用可能受到藥物制作工藝、病人機體狀態(tài)、以及環(huán)境條件等方面的多種因素的影響而發(fā)生一定的量的、甚至質的變化。第八頁，共103頁。合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學知識結合藥物代謝動力學知識和病人的實際情況，采用適當?shù)挠盟幏桨竵碚{控藥物作用的性質、強度和時間盡量符合所治病人的特定需要，以增強其治療作用，防止或減輕其副作用和毒性。第九頁，共103頁。第一節(jié)藥物作用的“量”的概念一、量效關系和量效曲線多數(shù)藥物在一定范圍內當藥物劑量增大時其作用強度也增強。以藥物的劑量(或對數(shù)劑量)為橫坐標，以藥物效應(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標作圖可得量效曲線圖。第十頁，共103頁。Pharmacodynamics第十一頁，共103頁。DoseResponseCurve第十二頁，共103頁。第十三頁，共103頁。第十四頁，共103頁。

任何量效曲線都能提供以下四種信息：

最大作用強度(maxinumefficacy)效價強度(potency)曲線的斜率曲線數(shù)值變異程度第十五頁，共103頁。二、藥物的安全性藥物LD50／KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。第十六頁，共103頁?？紤]到表達治療作用的量效曲線和表達致死作用的量效曲線兩者的位置關系TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大必須參考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之間的距離來綜合考慮第十七頁，共103頁。100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？安全范圍安全范圍第十八頁，共103頁。三、時效關系與時效曲線用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到時效曲線。第十九頁，共103頁。在治療有效的效應強度處以及在出現(xiàn)毒性反應的效應強度處分別各作一條與橫軸平行的橫線(可稱為有效效應線和中毒效應線)，則在時效曲線圖上可以得到下列信息：

3.療效維持時間第二十頁，共103頁。第二十一頁，共103頁。四、時效曲線與血藥濃度曲線的關系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化但有些藥物必須通過在體內產生新的活性物質才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。第二十二頁，共103頁。另一方面由于藥物作用的性質和機制不同，有的藥物的作用強度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大有的藥物在體內生成的活性物質半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。第二十三頁，共103頁。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意第二十四頁，共103頁。五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥，就會產生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間”內即作第二次給藥則可產生藥物作用蓄積。第二十五頁，共103頁。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。蓄積過多可產生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學資料和量效、時效關系，以防發(fā)生蓄積中毒。第二十六頁，共103頁。第二節(jié)藥物特異作用的機制——受體學說

早在1878年Langley即提出有關受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質及其機制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相當深入的了解。受體學說已被公認是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機制的基本理論，對指導合理用藥和發(fā)展新藥都有實際意義。第二十七頁，共103頁。一、受體的基本概念受體（receptor）是特異性介導細胞信號轉導的功能蛋白質。受體可由一個或數(shù)個亞單位(subunit)組成，形成分子上的特殊立體構型，稱為結合位點或受點(receptorsite)。第二十八頁，共103頁。受體是糖蛋白或脂蛋白構成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。各種不同的受體各有特異的結構和構型。受體上有多種功能部位。第二十九頁，共103頁。受體的識別部位(recognitiondomain)能識別結構構型與受體互補的特異物質，并與之相結合而形成復合物。能與受體結構互補并能與受體結合的物質稱為該受體的配體(1igand)。第三十頁，共103頁。藥物就是一種配體，只能和與之相應的受體相結合，這是藥物作用特異性的根本原因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結合。這類藥物的作用是不可逆的。第三十一頁，共103頁。有的受體可有催化部位(catalyticdomain)，即受體本身包含有某種酶，當受體與配體結合成配體-受體復合物時，此酶被激活而直接催化相應的生化反應。有的受體本身不包含催化部位，而在配體與受體結合之后，配體－受體復合物偶聯(lián)某種中介物質(如G蛋白)而激活受體附近的酶(如腺苷酸環(huán)化酶)，進而催化相應的生化反應。第三十二頁，共103頁。有的受體可有抗原部位(antigenicdomain)，體內生成的相應抗體可與此部位結合，從而影響受體功能。有的受體還可有非特異結合部位(non-specificbindingdomain)，能與并非其配體的物質結合。第三十三頁，共103頁。配體與受體結合成復合物后激發(fā)相應生理效應的能力叫做內在活性(intrinsicactivity)。有內在活性的配體叫做受體激動藥(agonist)。通常受體即以其主要激動藥或內源性激動藥來命名，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。沒有內在活性的配體與受體結合后不能激發(fā)生理效應，反會妨礙受體激動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antiagonist)。第三十四頁，共103頁。有些配體的內在活性很小，當沒有別的、強大的受體激動藥存在時，這種配體與受體結合可激發(fā)弱的生理效應，起激動藥作用；但在有別的強激動藥存在時，這種配體與受體的結合妨礙了強激動藥的作用，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做部分激動藥(partialagonist)。第三十五頁，共103頁。有少數(shù)受體還存在第四種類型的配體，這類配體與受體結合之后可引起受體的構型向不能與其原來激動藥結合而發(fā)生生理效應的非激活狀態(tài)方向轉變因而激起與原來激動藥相反的生理效應。這類配體則叫做反向激動藥(inverseagonist)。第三十六頁，共103頁。G蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內

G-proteincoupledrecptors第三十七頁，共103頁。激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域

Ligand-gatedionchannelreceptors第三十八頁，共103頁。激動藥結合區(qū)域膜外膜內催化結構區(qū)域Tyrosine-proteinkinasereceptor第三十九頁，共103頁。激動藥結合區(qū)域膜外膜內DNA結合區(qū)域轉錄激活區(qū)域載體+藥物載體-藥物復合物載體

+藥物載體

Intracellularreceptors第四十頁，共103頁。第四十一頁，共103頁。兩個方面的因素：①藥物與受體結合的“量”的大?、谒幬锏膬仍诨钚缘拇笮∷幬镒饔玫膹娙醯谒氖?，共103頁。二、受體激動藥激活受體的基本過程A.有的是影響細胞膜上的離子通道，使胞內相應離子的濃度發(fā)生改變；B.有的是通過與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(即第二信使、第三信使)，進而影響胞內多種活性蛋白質(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導信息；C.有的受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉導信息；D.還有的是通過調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質的生成；等等。第四十三頁，共103頁。

在這些過程中，激動藥的原始生物信息經過逐級放大，藥物或體內的天然激動藥(激素、神經遞質等)在很低濃度(10-9～10-12mol/L)即可產生明顯的作用?？傊?，受體通過不同機制將信息轉導到效應細胞，改變效應細胞的功能而發(fā)生生理效應。第四十四頁，共103頁。受體在與激動藥結合而產生生理效應的過程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點就是：受體對激動藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。減敏現(xiàn)象可以視為機體為了精確調節(jié)受體作用、進行自我保護的一種負反饋措施，其詳細機制尚未完全闡明。第四十五頁，共103頁。①受體發(fā)生可逆性的修飾或構象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象；②膜受體與激動藥結合后的復合物被聚集和內吞(intemalization)，進入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；

減敏現(xiàn)象可能與下述各點有關：第四十六頁，共103頁。③受體數(shù)目下調(downregulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致；④在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。受體減敏是受體調節(jié)(見下)中的重要現(xiàn)象對藥物作用的影響值得重視。第四十七頁，共103頁。

可根據其作用方式不同而分為兩類：

(1)競爭性拮抗藥(2)非競爭性拮抗藥三、受體拮抗藥和部分激動藥第四十八頁，共103頁。第四十九頁，共103頁。第五十頁，共103頁。

2．受體部分激動藥第五十一頁，共103頁。

臨床用藥時如將作用于同一機制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象，這就是臨床上不應將作用機制相同的多種藥物同用的原理。第五十二頁，共103頁。四、受體的反向激動藥在有些受體，如β-腎上腺受體和苯二氮草受體等，在一般情況下存在兩種狀態(tài)的構型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)大部分處于非激活狀態(tài)(R)第五十三頁，共103頁。這類受體的三類配體物質激動藥能與R*結合，除能激發(fā)生理效應外，還使R*的穩(wěn)定性增強，從而使動態(tài)平衡向R*方向移動；反向激動藥對R的親和力很高，與R結合后促使動態(tài)平衡向R方向移動，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對R和R*的親和力相同，能同等拮抗激動藥和反向激動藥的作用。第五十四頁，共103頁。在現(xiàn)有的β受體阻斷藥中有一部分實際上是完全的反向激動藥，有的則表現(xiàn)出部分反向激動藥的特性。近年有人認為，苯二氮草類的耐藥性、依賴性與停藥反應可能與苯二氮蕈受體向R方向移動有關。反向激動藥的發(fā)現(xiàn)，既有理論意義，也有臨床實踐方面的重要性。

第五十五頁，共103頁。

五、儲備受體與沉默受體經典的占領學說，激動藥占領的受體數(shù)目與其效應強度成正比。但后來發(fā)現(xiàn)，有時情況較此為復雜。已證明，有的激動藥結合受體后激發(fā)的生理效應(稱為受體后效應)的某一步驟是有最大限速的。在到達此最大限速值時所占領的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部，而占領更多的受體并不能導致更強的效應。這表明受體總數(shù)是超過最大效應時需被占領的受體數(shù)的。多余的受體稱為儲備受體(sparereceptors)。第五十六頁，共103頁。因此，在因發(fā)生非可逆性結合或其它原因而喪失一部分受體時，并不總會立即影響最大效應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，內在活性不同的同類藥物產生同等強度效應時所占領的受體的數(shù)目是并不相等的。第五十七頁，共103頁。激動藥占領的受體數(shù)必須達到閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(作用)，也只有達到閾值之后被占領的受體數(shù)目增多時激動藥效應(作用)隨之增強的現(xiàn)象才能成立。閾值以下的被占領受體被稱為沉默受體(silentreceptor)。

上述資料進一步完善了占領學說，也使藥物的量效關系等“量”的規(guī)律更為復雜。第五十八頁，共103頁。六、受體特異性的相對性如各種酶與其底物之間的反應的特異性并不特別嚴格一樣，受體和其配體的結構互補性關系也并不十分嚴格。受體特異性是相對的第五十九頁，共103頁。有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對該受體各亞型的選擇性激動藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時作用于該受體各亞型的無選擇性的藥物。有時同一種藥物能和幾種不同的受體結合而引起效應。有時同一種受體可以為幾種不同的藥物所結合。第六十頁，共103頁。

受體特異性的相對性使得許多藥物除有治療所需的作用外，同時可能出現(xiàn)副作用甚至毒性。為了防止或減輕臨床用藥時的副作用，除開發(fā)作用選擇性更強的藥物外，可以在副作用的機制水平或癥狀水平采用有針對性的聯(lián)合用藥，也可以在用藥劑量上巧作安排。

第六十一頁，共103頁。七、受體的調節(jié)歷史上曾用來說明受體與配體的特異性的鎖與鑰匙的概念已為科學的發(fā)展所修正。受體的數(shù)目(或密度)可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調節(jié)變化。第六十二頁，共103頁。向下調節(jié)(下調，downregulation)：受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適度減少向上調節(jié)(上調，upregulation)：激動藥的濃度低于正常，或者受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時，受體的數(shù)目會適度增多第六十三頁，共103頁。受體與激動藥結合的親和力及激發(fā)反應的能力也可因受體分子結構、構型的修飾(如被磷酸化或脫磷酸化)、細胞膜流動性改變或G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調節(jié)性改變。當受體對激動藥的敏感性增高(增敏)時，也能引起受體下調，而敏感性減低(減敏)時也能引起受體上調。足以引發(fā)受體調節(jié)變化的因素當不在少數(shù)。必須隨時關注科學在這些方面的發(fā)展，并在實際用藥過程中注意觀察和考慮。

第六十四頁，共103頁。上述受體調節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做同種調節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調節(jié))。臨床用藥過程中病人病情千差萬別，同時應用的其它藥物也各不相同，足以引起受體調節(jié)變化的因素當不在少數(shù)。必須注意隨時關注科學在這方面發(fā)展，并在實際用藥過程中注意觀察和考慮。第六十五頁，共103頁。受體學說不僅理論性強，在臨床用藥中也有重要實用價值。以下只就幾個問題加以討論。

八、受體學說與臨床用藥第六十六頁，共103頁。第三節(jié)影響藥物作用的因素

文獻中所載各種藥物的作用及其強度、時間等資料都是根據實驗室或臨床研究結果的數(shù)據統(tǒng)計所得的均數(shù)或其它綜合值。眾所周知，醫(yī)學研究中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也不例外，在個體上的表現(xiàn)必然會有差異。其次，任何實驗研究或臨床研究都是在某種一定的條件(藥物制劑，用藥方案，機體狀態(tài)和環(huán)境等)下進行的，如果這些條件有了改變，則個體差異就會更為明顯。第六十七頁，共103頁。在臨床用藥時必須考慮可能影響藥物作用的各種因素，研究用藥的個體化(individualization)，才能得到良好效果。本節(jié)將能影響藥物作用的主要因素分為藥物、機體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個方面略加討論。第六十八頁，共103頁。一、藥物方面的因素

4.復方制劑(成藥)問題第六十九頁，共103頁。（一）藥物的劑量同一藥物在不同劑量或濃度時作用強度有量的差別，如苯巴比妥抑制中樞神經系統(tǒng)和乙醇涂搽皮膚（30%降溫、40－50%防止褥瘡、70%殺菌）。同一藥物的不同劑量由于對不同器官的相對選擇性不同，也先后表現(xiàn)出不同的藥理作用，如阿托品，小劑量時表現(xiàn)口干、少汗；劑量加大時出現(xiàn)心悸、散瞳、面紅；再加大劑量則可導致興奮不安、神經錯亂等中樞癥狀。第七十頁，共103頁。（二）藥物的劑型同一藥物的不同劑型，或同一劑型不同廠家的產品，或同一廠家同一劑型的不同批號制劑，都可能引起療效上的差異，如消炎痛膠囊；安體舒通微晶膠囊為20mg，其作用與過去100mg膠囊大致相同。這種同一藥物的不同制劑在不同劑量時能發(fā)揮同等療效的現(xiàn)象常用生物利用度來表示，制劑的生物利用度不同，藥理作用就會產生差別，而生物利用度則與藥物顆粒大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異等有關。第七十一頁，共103頁。（三）制藥工藝問題（四）復方制劑(成藥)問題第七十二頁，共103頁。二、機體方面的因素不同年齡的病人對藥物的作用的反應可能有較大的差異。因為在機體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段，各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。第七十三頁，共103頁。

(1)老年人：老年人的主要器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球濾過率和腎小管分泌功能均有所下降，故應用相同劑量的藥物時老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長，有的藥物可相差數(shù)倍。第七十四頁，共103頁。

(2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減。

第七十五頁，共103頁。

女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時作用可能有強弱之別。女性體內脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會有所不同。女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有一些特殊的用藥注意事項。第七十六頁，共103頁。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對腸道有刺激性的藥物可能引起骨盆充血和增強子宮收縮，可導致月經增多，孕婦可能導致流產；性激素類藥物對兩性的作用也當然有區(qū)別第七十七頁，共103頁。許多育齡女性經常應用口服避孕藥。必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作用。某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導作用，可以影響諸如安定、強的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝清除過程。有藥酶抑制作用或藥酶誘導作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應。強調：第七十八頁，共103頁。營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強的作用。第七十九頁，共103頁。嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應激功能、免疫功能、代償調節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應則較多。因此，對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應考慮劑量適當外，還應注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。

第八十頁，共103頁。精神因素對藥物作用確實可有明顯影響，例如，安慰劑(placebo)有時也能產生療效，其機制未闡明。病人對醫(yī)護人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產生良好的正面影響。假如醫(yī)患關系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護人員應該重視這一因素的影響，恰當?shù)匕l(fā)揮其積極作用。4.精神因素第八十一頁，共103頁。在評價藥物的療效時，又應盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結論。

第八十二頁，共103頁。

5．疾病因素

在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質上的不同。(1)疾病對藥物體內過程的影響震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術后胃排空時間往往延長，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進，焦慮不安及皰疹性皮炎時則胃排空時間縮短，但同時伴有腸蠕動加速，這就可從兩個方面影響藥物的吸收。第八十三頁，共103頁。各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多，能影響藥物作的強度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產生“結合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結合，產生類似影響。在此類情況均應適當減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。第八十四頁，共103頁。肝實質細胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會加強一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強肝藥酶活性，所產生的影響與上述相反。第八十五頁，共103頁。能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能。第八十六頁，共103頁。(2)疾病對機體對藥物反應性的影響某些病可以影響某些受體的數(shù)目(密度)和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的β受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而α受體的功能相對明顯，因而導致支氣管收縮。應用β受體激動藥往往效果不佳，加用α受體拮抗藥則可有良效。疾病時機體整體調節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。第八十七頁，共103頁。藥物在體內發(fā)揮作用時，與藥效和藥物代謝動力學有關的許多大分子物質，包括藥物作用的受體，藥物體內轉運過程中涉及的多種蛋白質，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關。眾所周知，藥物作用有個體差異。更應注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實驗的結果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結的資料特別是藥物劑量等，也不能簡單地搬用。

6.遺傳因素、種族差異與種屬差異

第八十八頁，共103頁。三、環(huán)境條件方面的因素

（一）給藥途徑不同給藥途徑可影響藥物作用性質，如口服硫酸鎂為導瀉藥；外敷硫酸鎂可以消腫止痛；注射硫酸鎂可以降壓和抗驚厥。不同給藥途徑也可影響藥效出現(xiàn)時間的快慢及強度，通常靜注＞肌注＞皮下＞口服，這是由于不同給藥途徑影響藥物的吸收份量和速度。在一般情況下，口服是最好的給藥方法，但有的藥物第一關卡效應大，有的藥物在消化道不能吸收，有的藥物易被消化液破壞，均可造成口服無效。第八十九頁，共103頁。（二）給藥時間和次數(shù)給藥時間有時是決定藥物能否發(fā)揮作用的重要因素。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，顯效也較快，有刺激性藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；催眠藥宜在臨睡前服用，驅蟲藥應該空腹或半空腹時服用，瀉藥在早晨服用方便。第九十頁，共103頁。在晝夜間的不同時間，機體對藥物的敏感性不同，現(xiàn)在已建立時辰藥理學（chronopharmacology）專門研究生物活動的時間節(jié)律周期。糖皮質激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律；茶堿對小鼠的毒性，在夜間0－4點時最小，在白天12－16時最大；同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點給藥大鼠全部死亡，23－凌晨1點給藥則全部存活。第九十一頁，共103頁。用藥次數(shù)需根據藥物在體內的半衰期而定，對半衰期短的藥物，給藥次數(shù)要相應增加，對半衰期長的藥物，給藥次數(shù)要相應減少；若病人肝、腎功能受損，藥物的半衰期延長，給藥的時間間隔應該適當調整，以免發(fā)生蓄積中毒。第九十二頁，共103頁。（三）反復用藥在連續(xù)用藥一段時間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現(xiàn)藥效，這稱為耐受性（tolerance）。這種耐受性在停藥一段時間后，機體又可恢復原有的敏感性。如亞硝酸異戊酯。如在短期內連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產生耐受性，稱為快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黃堿和加壓素極易產生快速耐受性。第九十三頁，共103頁。少數(shù)藥物連續(xù)應用一段時間后，病人會對藥物產生病態(tài)的依賴性，可分為習慣性和成癮性。

習慣性（habituation）是指精神上對藥物產生依賴性，中斷給藥時會出現(xiàn)主觀不適感覺，如喝酒和吸煙可產生習慣性。

成癮性（addiction）是指精神上和機體上都對藥物產生依賴性，中斷給藥時會出現(xiàn)戒斷癥狀（abstinancesyndrome）。第九十四頁，共103頁。

（四）聯(lián)合用藥和藥物的相互作用聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強治療效果，有時也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當減少各藥的用量以減輕各自的不良反應；②利用