新版要求工藝驗(yàn)證管理規(guī)程

工藝驗(yàn)證管理操作規(guī)程2.適用范圍：適用于本公司(研發(fā)僅參考)產(chǎn)品從藥品工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認(rèn)直至商業(yè)生產(chǎn)過程中所有生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。行。4.程序：質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)，制定驗(yàn)證計(jì)劃，協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。參與并監(jiān)督驗(yàn)證的實(shí)施，負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中取樣。對驗(yàn)證過程的偏差變更進(jìn)行處理；對驗(yàn)證文件進(jìn)行歸檔管理。協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告，負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證過程中的所需物料及樣品檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)工程部負(fù)責(zé)確保工藝驗(yàn)證所需的公用設(shè)施、設(shè)備等正常運(yùn)行。生產(chǎn)運(yùn)行部及車間負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案及報(bào)告的編制、方案實(shí)施前的培訓(xùn)、驗(yàn)證的實(shí)施。對驗(yàn)證過程的偏差變更進(jìn)行4.2驗(yàn)證內(nèi)容.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性：產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植純?nèi)，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。.2關(guān)鍵控制參數(shù)：此參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性。.3工藝驗(yàn)證：應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要.5關(guān)鍵工藝參數(shù)：指一個輸入的工藝參數(shù)，應(yīng)控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成分的質(zhì)量屬性符合其要求。.6性能參數(shù)：應(yīng)謹(jǐn)慎的控制在狹窄范圍內(nèi)，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝但不會影響到產(chǎn)品質(zhì)量。4.2.2工藝驗(yàn)證的目的.1有效控制關(guān)鍵操作,并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第1頁共6頁文件名稱：工藝驗(yàn)證管理操作規(guī)程.2驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。.4工藝經(jīng)過驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合理的處方和工藝，然后進(jìn)行樣品試制。最后通過穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。主要驗(yàn)證內(nèi)容有：A)識別關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來確定，并定義確保重現(xiàn)性操作必要的范圍，包括：確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、確定使用的關(guān)鍵原料；確定可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的工藝變量；工藝變量之間的相互關(guān)系：決定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各種關(guān)鍵控制參數(shù)的范圍等。需要綜合方面的因素，設(shè)定驗(yàn)證方案，明確關(guān)鍵的工藝步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)及工藝運(yùn)行次數(shù)。B)經(jīng)過確認(rèn)的可接受范圍是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。一旦超出，將導(dǎo)致對產(chǎn)條件比較，改條件導(dǎo)致產(chǎn)品失敗的可能性最大。在確定可接受的范圍時，應(yīng)驗(yàn)證至少三批，關(guān)鍵的控制參數(shù)調(diào)節(jié)到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內(nèi)，一般包括時間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程序等。C工藝的耐受性是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預(yù)期的、固有的變化時生產(chǎn)出同一結(jié)果的能力，應(yīng)根據(jù)具體的工藝過程來確定需要考察的因素。D)中試批工藝驗(yàn)證：確認(rèn)可接受的工藝限度，主要內(nèi)容有1)完成設(shè)備的IQ、OQ。2)明確使用物料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3)對人員的培訓(xùn)。4)對工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。5)確定檢驗(yàn)用的方法。中試工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成處方篩個月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果作為中試批工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持。文件名稱：工藝驗(yàn)證管理操作規(guī)程在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計(jì)并注冊批準(zhǔn)的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗(yàn)證，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗(yàn)證的結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，可以采用前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證。在GMP商業(yè)化銷售前必須成功完成。工藝驗(yàn)證包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。A)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：主要指具體的單元操作工藝(例如：層析上樣量驗(yàn)證、培養(yǎng)基無菌灌裝驗(yàn)證、過濾效果的驗(yàn)證、清潔滅菌效果的驗(yàn)證、包裝容器的密封性等)。B)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證：主要是指在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法等驗(yàn)證完成和工藝確認(rèn)都完成的基礎(chǔ)上，對工藝整體、參數(shù)確認(rèn)的過程，至少連續(xù)三批。通常在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證之前就完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。C)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證實(shí)施前提：數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性)2)經(jīng)批準(zhǔn)的批生產(chǎn)記錄，該記錄應(yīng)附有專門、詳細(xì)的生產(chǎn)指導(dǎo)和細(xì)則。3)標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認(rèn)。4)廠房、公用系統(tǒng)的確認(rèn)。5)設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)。6)可能影響工藝驗(yàn)證的支持性程序(如設(shè)備清潔、過濾、滅菌)都須事先經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證。7)計(jì)量器具校驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)(確保校驗(yàn)結(jié)果合格)。8)確認(rèn)所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。10)確認(rèn)檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證。11)原輔料、包裝材料從合格供應(yīng)商處購入，并經(jīng)過檢驗(yàn)合格。12)確認(rèn)參加的人員經(jīng)過培訓(xùn)，且考核合格。1)起始物料一般，起始物料如果具備下列特點(diǎn)則被認(rèn)為是關(guān)鍵起始物料：起始物料的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品配方中的所有起始物料進(jìn)行評估，以決定其關(guān)鍵性。應(yīng)盡可能在工藝驗(yàn)證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。2)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的確定一個屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量主要有4個因素(不僅限于)：文件名稱：工藝驗(yàn)證管理操作規(guī)程基于對藥學(xué)的普遍認(rèn)識，其屬性影響藥品的質(zhì)量。素評估出重要的質(zhì)量屬性，再采用失效模式影響分析(Failuremodeeffectsanalysis,FMEA)或其他風(fēng)險(xiǎn)評估工具確定其產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。3)關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)的確定在對“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要先對工藝過程分步,根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確關(guān)鍵工藝步關(guān)鍵工藝步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的步驟。決定一個參數(shù)是否為關(guān)鍵參數(shù)主要有3個因素(不僅限于)：或其他風(fēng)險(xiǎn)評估工具確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和性能參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)則需要進(jìn)行擴(kuò)大的取樣和監(jiān)測。性能參數(shù)在評估時發(fā)現(xiàn)有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，也應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案中進(jìn)行確認(rèn)；非關(guān)鍵的工藝參數(shù)則僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。4)中間產(chǎn)品控制成品質(zhì)量檢測產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有的檢測項(xiàng)目都需要在驗(yàn)證過程中進(jìn)行檢測。測試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)。6)穩(wěn)定性研究所有驗(yàn)證的批次都應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范工藝驗(yàn)證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計(jì)劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝驗(yàn)證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴(yán)格的取樣計(jì)劃。在驗(yàn)證開始之前應(yīng)確定工藝過程中所有涉及到的設(shè)備，以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗(yàn)證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問題的參數(shù)設(shè)定條件。9)接受標(biāo)準(zhǔn)也文件名稱：工藝驗(yàn)證管理操作規(guī)程無充分依據(jù)確定時，先進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。統(tǒng)計(jì)分析：控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析、過程能力指數(shù)(CPK)等。該階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)(驗(yàn)證的狀態(tài))，可以采用再驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證。因此，可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進(jìn)。A)預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)(設(shè)備)B)校驗(yàn)(設(shè)備)C)變更控制(質(zhì)量保證)D)生產(chǎn)過程控制(物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制)E)年度產(chǎn)品年度回顧(質(zhì)量保證)F)糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)G)再驗(yàn)證管理當(dāng)發(fā)生以下情況時需要進(jìn)行再驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容同工藝確認(rèn)階段。A)變更控制：工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儀器/設(shè)備或原輔包材的變更根據(jù)變更控制程序確定的再驗(yàn)證范.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。.2風(fēng)險(xiǎn)評估：風(fēng)險(xiǎn)分析中發(fā)現(xiàn)對藥品質(zhì)量的安全性和有效性存在隱患的風(fēng)險(xiǎn)因素而采取的再驗(yàn)證。.3周期性再驗(yàn)證：如滅菌工藝(設(shè)備滅菌、無菌工藝等)必須進(jìn)行周期性再驗(yàn)證，在產(chǎn)品生產(chǎn)工年應(yīng)至少進(jìn)行一次同步驗(yàn)證。發(fā)生其他可能導(dǎo)致驗(yàn)證狀態(tài)漂移的情況時。件：.1工藝回顧性驗(yàn)證基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧，數(shù)據(jù)來源包括但不限于批生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)記錄；工.2質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)