經(jīng)皮吸收制劑

經(jīng)皮吸收制劑第1頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四2.TDDS優(yōu)點1）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高了療效；2）維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用；3）延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性；4）通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體間差異和個體內(nèi)差異；患者可自主給藥；3.TDDS的局限性：大多數(shù)藥物的皮膚透過率很低第2頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四

二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)1.角質(zhì)層：2.生長表皮：3.真皮和皮下脂肪組織：4.皮膚附屬器：毛囊、汗腺、皮脂腺等第3頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)藥物在角質(zhì)層轉(zhuǎn)移→角質(zhì)層擴散→由角質(zhì)層向下層組織轉(zhuǎn)移→在生長表皮和真皮中擴散→被真皮上部毛細血管吸收→向體循環(huán)轉(zhuǎn)移此為藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑第4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收對于離子型藥物及水溶性大分子，由于在角質(zhì)層透過速率很慢，附屬器官是其主要吸收途徑經(jīng)皮離子導(dǎo)入過程中，皮膚附屬器官是離子型藥物透過皮膚吸收的主要途徑第5頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四藥物通過皮膚的途徑藥物從介質(zhì)中釋放表面皮脂層通過表皮通過附屬器角質(zhì)層毛囊、皮脂腺汗腺細胞內(nèi)細胞間活性表皮真皮毛細血管吸收第6頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四一、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素一）生理因素：1.皮膚的水合作用：水合程度高，藥物滲透性增加2.角質(zhì)層的厚度：與用藥部位、年齡、性別等多種因素有關(guān)3.皮膚條件：角質(zhì)層受損、某些皮膚病、皮膚溫度等4.皮膚的結(jié)合與代謝：第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的研究第7頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四二）劑型因素與藥物的性質(zhì)藥物劑量：劑量小、作用強；分子大?。阂缘头肿恿繛橐耍蝗埸c：一般情況下，低熔點藥物很容易透過皮膚；脂溶性：用于經(jīng)皮吸收的藥物在水中及在油中的溶解度最好比較接近，而且無論在水相或是在油相均有較大的溶解度；pH與pKa：離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層，而非解離型藥物具有相對較高的滲透性；TDDS中的藥物濃度：第8頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四三、

促進藥物經(jīng)皮吸收的方法一）使用經(jīng)皮吸收促進劑滲透促進劑（penetrationenhancers):是指能加速藥物滲透穿過皮膚的物質(zhì)。應(yīng)具備條件：1.對皮膚及機體無藥理作用、無毒、無刺激及無過敏反應(yīng)；2.應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能；3.不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失；4.不與藥物及其它附加劑產(chǎn)生物理化學(xué)作用；5.無色、無臭；第9頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四用常促滲劑分類：有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DCMS；有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇氮酮類及其同系物：表面活性劑：陰、陽、非、卵磷脂角質(zhì)保濕及軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類貼烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬酸等第10頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四二）促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)1.物理學(xué)方法：2.化學(xué)方法：3.生物學(xué)途徑：第11頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的研究一、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟處方前工作處方設(shè)計與實驗室評價臨床評價與生產(chǎn)第12頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容可行性分析→分析方法的確定→經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計→處方組成→動力學(xué)研究→臨床動力學(xué)研究→制備工藝及其完善第13頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四經(jīng)皮給藥的藥物選擇選擇經(jīng)皮給藥的最主要因素是臨床的合理性。藥物在胃腸道的降解、通過胃腸道黏膜與肝臟的首過效應(yīng)、生物半衰期短和需要長期給藥為應(yīng)該考慮的主要因素假如從臨床考慮某個藥物制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，一個最重要的條件是藥物劑量小第14頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮吸收的研究體外經(jīng)皮滲透研究的目的是了解藥物在皮膚內(nèi)滲透過程，研究影響經(jīng)皮滲透的因素和篩選經(jīng)皮系統(tǒng)的處方等。角質(zhì)層是大部分藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障，而角質(zhì)曾是由死亡的角化細胞組成，因此離體經(jīng)皮滲透的研究結(jié)果可以反映藥物在體內(nèi)的經(jīng)皮吸收第15頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮吸收的研究體外經(jīng)皮滲透研究的目的是了解藥物在皮膚內(nèi)滲透過程，研究影響經(jīng)皮滲透的因素和篩選經(jīng)皮系統(tǒng)的處方等。角質(zhì)層是大部分藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障，而角質(zhì)曾是由死亡的角化細胞組成，因此離體經(jīng)皮滲透的研究結(jié)果可以反映藥物在體內(nèi)的經(jīng)皮吸收第16頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮吸收的研究透皮擴散池有供給室和接受室組成，兩個室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或者其他膜材料。擴散池裝入藥物及其載體，接受池填裝接受介質(zhì)。（圖見教材P435）第17頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四第18頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮滲透研究設(shè)計擴散池應(yīng)考慮的因素：所有材料不應(yīng)吸附試驗的藥物，一般為玻璃、有機玻璃可能對某些藥物有較強的吸附能力使用清潔方便，便于安裝供應(yīng)室和接受室內(nèi)都有很好的攪拌和控溫裝置.揮發(fā)性的藥物與介質(zhì)在供應(yīng)室內(nèi)不會揮發(fā)接受室有適當?shù)娜莘e，能在實驗過程中維持漏槽條件，接受介質(zhì)與皮膚的接觸界面不殘存氣泡和不形成屏障，易觀察與采樣皮膚夾在供應(yīng)室與接受室之間，皮膚的屏障層不會受損害第19頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮吸收的研究皮膚的選擇最好是人的皮膚，而且是臨床上給藥系統(tǒng)應(yīng)用部位的皮膚但人的皮膚難以得到，一般選擇鼠、狗、豬、猴、蛇（蛇蛻）等的皮膚動物的皮膚滲透性與人的不一樣，一般兔、鼠的滲透性大于人皮膚，而乳豬、猴的皮膚與人的滲透性相近第20頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮吸收的研究皮膚的處理在體內(nèi)試驗時，藥物擴散通過表皮后既被真皮上部的毛細血管吸收，皮膚在離體條件下毛細血管失去作用，真皮成為擴散屏障。為此在體外滲透實驗時要使用去真皮的皮膚表皮與真皮的分離方法有：熱分離、化學(xué)分離和酶分離法第21頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四體外經(jīng)皮滲透的研究接受液的選擇接受液應(yīng)該具備接受通過皮膚的藥物的能力，在體內(nèi)藥物滲透通過皮膚能很快被微循環(huán)移去，形成漏槽條件。體外實驗時，接受液也應(yīng)該提供漏槽條件。故接受液應(yīng)有適宜的PH（7.2~7.3）和一定的滲透壓。常用的接受液有生理鹽水、林格氏液和等滲磷酸鹽緩沖液等對于一些脂溶性的藥物，需要在接受液中加入一些非生理性成分增加藥物的溶解度。如20%~40%聚乙二醇400生理鹽水體外經(jīng)皮滲透試驗時間在一天以上，接受液需要加入防腐劑第22頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四膜控釋型藥物儲庫：藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中控釋膜：EVA等第23頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四粘膠分散型第24頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四骨架擴散型藥庫：藥物均勻分散或溶解在疏水或親水性的聚合物骨架中第25頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四微儲庫型第26頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的制備

一、膜材的加工和改性一）膜材的加工方法擠出法壓延法二）膜材的改性溶蝕法拉伸法第27頁，共30頁，2023年，2月20日，星期四二、制備工藝流程三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料一）膜聚合物和骨架聚合物乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA)聚氯乙稀（PVC)聚丙烯（PP)聚乙烯（PE)聚對苯二甲酸億二醇酯（PET)

第28頁，共30頁，2023年，2月20日，