甾體化合物和甾類(lèi)藥物

第1節(jié)甾體化合物基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲(甾核)目前一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)甾類(lèi)甾體類(lèi)化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲(chóng)變態(tài)激素、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類(lèi)繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。目前二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)常見(jiàn)甾體母核第1節(jié)甾體化合物目前四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)甾體化合物特殊規(guī)定編號(hào)第1節(jié)甾體化合物目前五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)甾類(lèi)藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時(shí)，必須指明α或β構(gòu)型如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束第1節(jié)甾體化合物目前六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮與母核相連的基團(tuán)以實(shí)線(xiàn)相連,表示該基團(tuán)在環(huán)平面的前方,稱(chēng)

β構(gòu)型;表示該基團(tuán)在環(huán)平面的后方,稱(chēng)α型目前七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

孕甾-4-烯-3，20-二酮目前八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯

表示該基團(tuán)在環(huán)平面的后方,稱(chēng)α型目前九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)第2節(jié)甾體藥物指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改造后得到的拮抗劑和激動(dòng)劑目前十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)激素的作用1、通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動(dòng)提供能量。2、促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長(zhǎng)，并影響衰老過(guò)程。3、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動(dòng)，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。4、促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過(guò)程。5、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。目前十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類(lèi)維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過(guò)血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時(shí)，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。目前十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)發(fā)展歷程30年代起步階段，從動(dòng)物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室合成成功40年代，實(shí)用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類(lèi)藥物，特別是氫化可的松的獲得對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類(lèi)避孕藥物，人類(lèi)控制生育70年代，甾類(lèi)藥物全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化目前十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)甾體藥物的分類(lèi)雄性激素雌性激素孕激素性激素目前十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素目前十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌性激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類(lèi)甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對(duì)機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長(zhǎng)、皮膚等方面有明顯的作用。臨床用途：女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、口服避孕藥等。一、雌性激素目前十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)發(fā)展雌性激素是甾類(lèi)激素中最早發(fā)現(xiàn)的；20世紀(jì)30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來(lái)知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3雌性激素目前十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌二醇

雌二醇口服無(wú)效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改進(jìn)？雌性激素目前十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問(wèn)題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素目前二十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長(zhǎng)效）雌性激素目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)2、炔化和醚化（可以口服）雌性激素目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌性激素的人工合成代用品己烯雌酚雌性激素目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）雌性激素的人工合成代用品目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，3-OH和17β-OH保持一定距離,為0.855nm；分子寬度為0.388nm一個(gè)平面的疏水分子甾類(lèi)母核不是必須的雌二醇目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

適應(yīng)癥

靶器官克羅米芬不育癥

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素氯米芬(克羅米芬)能選擇性地對(duì)卵巢的雌激素受體具有親和力，通過(guò)與受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，引起黃體生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促進(jìn)排卵，治療不孕癥成功率20～80％。目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)二、雄性激素及同化激素目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進(jìn)第二副性征形成的作用。雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分泌的LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。雄性激素目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

發(fā)展

1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物雄性激素目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。雄性激素目前三十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)睪丸在消化道被破壞，體內(nèi)代謝快，作用時(shí)間短，在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無(wú)效。怎樣改進(jìn)？雄性激素目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)睪酮的結(jié)構(gòu)修飾（一）酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高2、酯化后脂溶性增加，長(zhǎng)效雄性激素目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)雄性激素目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)1、17α-烴基的引入睪酮的結(jié)構(gòu)修飾雄性激素目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇（甲基睪酮）目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來(lái)糾正機(jī)體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年?duì)I養(yǎng)不良、消耗性疾病通過(guò)結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開(kāi)的目的沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（1）2位引入取代基蛋白同化激素目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（2）17位引入α-甲基，1、2位脫氫去氫甲睪酮（大力補(bǔ)）（M/A=4）蛋白同化激素目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)（3）10位去甲基，17β-羥基用苯丙酸酯化蛋白同化激素目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)治療前列腺增生藥物前列腺肥大癥是歐美國(guó)家男性常見(jiàn)病，據(jù)稱(chēng)50歲以上男性中發(fā)病率高，我國(guó)50歲以上男性患者可能超過(guò)500萬(wàn)。常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽(yáng)痿、尿頻、易感染等副作用，復(fù)發(fā)率也較高。研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，5α-還原酶的活性逐漸增加，促使睪丸素轉(zhuǎn)化為二氫睪丸素（DHT），后者促進(jìn)前列腺生長(zhǎng)，導(dǎo)致前列腺增生。目前四十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)如：雄激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）通過(guò)對(duì)酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來(lái)源二氫睪丸素雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮非那甾胺（“保列治”）通過(guò)選擇性抑制5α-還原酶成為新型的治療良性前列腺增生的有效藥物。目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)三、孕激素及甾類(lèi)避孕藥（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)孕激素是由黃體所分泌，又稱(chēng)黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕酮，它對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)孕激素目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？孕激素目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)己酸孕酮（注射給藥，長(zhǎng)效）黃體酮改造1、17α-OH酯化（長(zhǎng)效）孕激素目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)2、6位取代（可以口服）黃體酮改造孕激素目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)孕激素目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)

避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長(zhǎng)期使用，安全、有效目前五十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)抗孕激素（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)）米非司酮

20世紀(jì)80年代由法國(guó)羅氏公司開(kāi)發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率)17α-丙炔目前五十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)四、腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticoids）目前五十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)概況和發(fā)展腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一類(lèi)激素的總稱(chēng)。早在1927年就已經(jīng)知道哺乳動(dòng)物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類(lèi)物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。目前五十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)調(diào)節(jié)機(jī)體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；拮抗劑用于利尿。腎上皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對(duì)抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，與生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)。目前五十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于十七點(diǎn)為皮質(zhì)激素中最重要的一類(lèi)治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)，變態(tài)反應(yīng)疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，白血病及其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等。皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并