影響藥物效應的因素

影響藥物效應的因素第1頁/共18頁

一、年齡

1嬰幼兒藥理學特點新生兒藥物與血漿蛋白的結合率低嬰兒血腦屏障的功能較差藥物t1/2明顯延長清除率慢對藥物更為敏感處于發(fā)育階段,易受到藥物的影響

第2頁/共18頁2.老年藥理學特點藥動學1.血漿蛋白含量降低2.肝功能下降3.腎功能下降、排泄是影響老年人藥動學的最重要因素藥效學1.個體差異較大,易引起藥物毒副作用2.對藥物的耐受性相應也較差3.老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右第3頁/共18頁二、性別

婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。1.如在妊娠的最初三個月內，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物2.臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸3.哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物,因有些藥物可進人乳汁

第4頁/共18頁三、遺傳因素

遺傳是藥物代謝和效應的決定因素。遺傳在藥物代謝中的決定性作用是因發(fā)現(xiàn)同卵雙生子和異卵雙生子對藥物代謝的顯著差異而被證實的，異卵雙生子中安替比林和雙香豆素(cou—matin)t1/2的變異程度比同卵雙生子高6～22倍。

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基因是決定藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和受體活性及功能表達的結構基礎，是藥物代謝與反應的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉運蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產(chǎn)生藥物效應個體差異和種族差異的主要原因。

第6頁/共18頁1.遺傳多態(tài)性藥物轉運蛋白、藥物代謝酶、受體的遺傳多態(tài)性是導致藥物反應個體和群體差異的重要因素。藥物代謝酶、轉運蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導致藥物反應個體和群體差異的重要原因。遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀，由同一正常人群中的同一基因位點上具有多種等位基因引起，并由此導致多種表型。表型是在環(huán)境影響下基因型所產(chǎn)生的機體的物理表現(xiàn)和可見性狀。藥物代謝酶的表型表現(xiàn)為催化代謝的活性大小，可通過測定其底物的代謝率確定?；蛐褪巧餀C體形成表型性狀的遺傳結構醫(yī)`學教育網(wǎng)搜集整理。表型是個體間藥物代謝和反應差異的表現(xiàn)，而基因型則是反應差異的根本原第7頁/共18頁2.藥物反應種族差異

種族因素包括遺傳和環(huán)境兩個因素。種族因素包含遺傳和環(huán)境兩個方面。不同種族具有不同的遺傳背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布頻率），長期生活在不同的地理環(huán)境中，具有不同的文化背景、食物來源和習慣，這些對藥物代謝酶的活性和作用靶點的敏感性都有顯著影響，導致一些藥物的代謝和反應存在種族差異。不少藥物的代謝和反應具有種族差異，如在乙醇代謝方面，服用等量的乙醇后中國人體內生成的乙醛血漿濃度比白人更高，更容易出現(xiàn)面紅和心悸。服用普萘洛爾后的心血管反應中國人比白人更敏感，而黑人的反應敏感性最差。藥物代謝和反應種族差異的臨床意義取決于藥物治療窗。

第8頁/共18頁藥物反應種族差異已經(jīng)成為臨床用藥、藥品管理、新藥臨床試驗和新藥開發(fā)中需要重視的一個重要因素。美國FDA還在1995年批準了首個根據(jù)種族差異開發(fā)的新藥，即專醫(yī)`學教育網(wǎng)搜集整理門用于黑人心力衰竭的BiDil.與種族之間的藥物代謝和反應差異比較，同一種族內的個體差異更為顯著和重要。如在口服同一劑量的普萘洛爾后，在自人和中國人中產(chǎn)生的血漿濃度平均值差異不到一倍，但無論是在白人中還是中國人中服用同一普萘洛爾劑量后的個體間差異卻可達到10倍。第9頁/共18頁

四、特異質反應Idiocyncrasy是一種性質異常的藥物反應，通常是有害的，甚至是致命的，常與劑量無關。這種反應只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)，如氯霉素導致的再生障礙性貧血發(fā)生率約為1/50000。特異質反應通常與遺傳變異有關，如伯氨喹、阿霉素、氨苯砜和一些磺胺類藥物，甚至新鮮蠶豆在極少數(shù)病人中引起的溶血并導致嚴重貧血，就是因為這些個體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一種連鎖隱性遺傳。這種酶對于維持紅細胞內的谷胱甘肽（GSH）的含量必不可少，而GSH又是防止溶血所必需的。伯氨喹等能在正常紅細胞中損壞GSH而使之減少，但是只有在G6PD缺乏的紅細胞中才能導致溶血。第10頁/共18頁五、疾病狀態(tài)疾病本身能導致藥物代謝動力學和藥物效應動力學的改變。肝腎功能不全引起藥物在體內蓄積，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應。小腸或胰腺疾病或心衰及腎病綜合征，影響藥物吸收或分布。甲低狀腺功能低下，對哌替啶的敏感性增高。體溫過低，顯著降低許多藥物的消除。第11頁/共18頁六、心理因素－安慰劑效應

安慰劑(placebo)指由本身沒有特殊藥理活性的中性物質如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。

藥物總效應

藥理學效應非特異性藥物效應非特異性醫(yī)療效應自然恢復安慰劑絕對效應

安慰劑效應

安慰劑是導致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一第12頁/共18頁

安慰劑產(chǎn)生的效應稱為安慰劑效應

藥物治療的效應并非完全由藥物本身單一因素引起，一個病人服藥后的效應實際是由多種因素引起的，包括藥理學效應、非特異性藥物效應、非特異性醫(yī)療效應和疾病的自然恢復等四個因素。非特異性藥物效應和非特異性醫(yī)療效應是安慰劑的絕對效應，加上疾病的自然恢復，則是安慰劑效應。因此安慰劑效應是導致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一。

安慰劑效應主要由病人的心理因素引起，它來自病人對藥物和醫(yī)生的信賴，病人在經(jīng)醫(yī)生給予藥物后，會發(fā)生一系列的精神和生理上的變化，這些變化不僅包括病人的主觀感覺，而且包括許多客觀指標。

在評價藥物的臨床療效時，應考慮安慰劑效應的影響。實際上不少藥物或其他手段的治療效果往往不是藥物本身的作用，只是安慰劑效應。

第13頁/共18頁七、長期用藥引起的機體反應性變化

1.耐受性（tolerance）連續(xù)用藥后機體對藥物的反應性降低的現(xiàn)象。停藥消失，再次用藥又發(fā)生?？焖倌褪苄?tachyphylaxis)在短時間內連續(xù)用藥幾次，其療效降低或消失的現(xiàn)象。交叉耐受性(crosstolerance)指對一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應用同一類藥也出現(xiàn)耐受性第14頁/共18頁2.耐藥性（drugresistance）病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。3.依賴性（dependence）長期應用某藥后，機體對該藥產(chǎn)生了生理性的或精神性的依賴和需求，分生理依賴性和精神依賴性。生理依賴性（physiological~，軀體依賴性）有耐受性證據(jù)、停藥綜合征精神依賴性（psychologic