麻黃湯類方劑的研究和展望

麻黃湯類方劑的研究和展望第1頁/共46頁醫(yī)療機構(gòu)制劑研究方法與開發(fā)思路醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法相關(guān)法規(guī)申報資料研究項目及申報內(nèi)容醫(yī)療機構(gòu)制劑開發(fā)思路第2頁/共46頁醫(yī)療機構(gòu)制劑研究方法與開發(fā)思路《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)相關(guān)條文第3頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》（試行）《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）關(guān)于印發(fā)《江蘇省醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）的通知第4頁/共46頁醫(yī)療機構(gòu)制劑定義

醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。其中特別強調(diào)：

(1)本單位的臨床需要

(2)必須經(jīng)過批準(zhǔn)

(3)本單位使用的

(4)固定處方制劑所謂固定的處方是指：處方固定不變，配制工藝成熟，在臨床長期使用于某一病癥的制劑。第5頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》的八項基本制度

《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》是我國對醫(yī)療機構(gòu)制劑的注冊以國家藥品監(jiān)督管理部門第一個規(guī)范性文件發(fā)布的。它在品種的注冊中涵蓋了八項基本制度，即批準(zhǔn)文號制度；臨床研究審批制度；包裝材料、容器、說明書、標(biāo)簽審批制度；制劑名稱的管理制度；第6頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》的八項基本制度知識產(chǎn)權(quán)的管理制度；申報資料管理制度；制劑調(diào)劑管理制度；補充申請和再注冊制度。品種注冊中的8項制度各自既有獨立性，又是完整的統(tǒng)一體，還有著密切的相關(guān)性，體現(xiàn)了層層遞進、環(huán)環(huán)鏈接、嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的特點。文件是執(zhí)行醫(yī)療機構(gòu)制劑監(jiān)管和推動醫(yī)療機構(gòu)制劑上層次、上水平、健康發(fā)展的指南。

第7頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文《中華人民共和國藥品管理法》二十三條：醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑應(yīng)當(dāng)是本單位臨床需要而市場上沒有供應(yīng)的品種，并須經(jīng)所在地藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后方可配制《中華人民共和國藥品管理法》二十五條：醫(yī)療機構(gòu)配制制劑，須經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府衛(wèi)生行政部門審核同意，由省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，發(fā)給《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》，無《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的，不得配制制劑。第8頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定《藥品管理法實施條例》第二十三條規(guī)定：醫(yī)療機構(gòu)配制制劑，必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定報送有關(guān)資料和樣品，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并發(fā)給批準(zhǔn)文號后，方可配制。第9頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定制劑注冊的申請人應(yīng)當(dāng)是持有《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》并取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機構(gòu)無《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或雖有《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》但無相應(yīng)制劑劑型的醫(yī)療機構(gòu)可以申請，但必須是：（1）醫(yī)院類別的醫(yī)療機構(gòu)（2）申請中藥制劑（3）同時提出委托配制制劑的申請第10頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定申報條件醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證本單位臨床需要自用固定處方市場無供應(yīng)第11頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定可申請制劑品種的特殊條件醫(yī)療機構(gòu)是醫(yī)院有效《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》但無有關(guān)中藥的劑型只能申請中藥制劑必須申請委托配制受托單位有效《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》并有相應(yīng)劑型或取得相應(yīng)劑型《藥品GMP證書》第12頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定不能申報的品種市場上已有供應(yīng)的品種含有未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成分的品種除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制劑品中藥注射劑中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑麻、精、毒、放類藥品（可卡因滴眼劑，美沙酮口服液，正電子類放射性藥品等除外）其它不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑第13頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》申報資料研究項目及申報內(nèi)容制劑名稱及命名依據(jù)立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況證明性文件標(biāo)簽及說明書設(shè)計樣稿處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況配制工藝的研究資料及文獻資料第14頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》申報資料研究項目及申報內(nèi)容質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。制劑的穩(wěn)定性試驗資料。樣品的自檢報告書。輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第15頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》申報資料研究項目及申報內(nèi)容主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料急性毒性試驗資料及文獻資料長期毒性試驗資料及文獻資料臨床研究方案臨床研究總結(jié)第16頁/共46頁《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》申報資料研究項目及申報內(nèi)容特殊情況中藥制劑申報中利用傳統(tǒng)工藝配制（制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年及5年以上使用歷史的中藥制劑可免報申報資料13-17項。但需提供歷年應(yīng)用的處方和有關(guān)檔案等證明性材料。也可用文獻證明。但下列情形需報14、15項（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3處方中藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。同品種已取得制劑批準(zhǔn)文號或同品種已收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

第17頁/共46頁研究的一般要求申報資料1制劑名稱及命名依據(jù)包括通用名、化學(xué)名（主藥的化學(xué)名稱）、英文名、漢語拼音，化學(xué)藥品注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說明依據(jù)。制劑的名稱及命名依據(jù)參考藥品臨床前研究指導(dǎo)原則

第18頁/共46頁研究的一般要求資料項目2立題目的及市場供應(yīng)情況立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況，藥品注冊上市情況可在國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫中查詢。查詢結(jié)果應(yīng)打印附在資料中。第19頁/共46頁研究的一般要求申報資料3

證明性文件

1.有效《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》正、副本《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》正、副本復(fù)印件及變更記錄、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》論證證書及復(fù)印件。

2.醫(yī)療機構(gòu)制劑或使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及不對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。

3.該品種藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊查詢情況說明，如已有注冊但市場無供應(yīng)，發(fā)布聲明如市場有供應(yīng)，必須同意無條件撤銷制劑批準(zhǔn)文號。第20頁/共46頁研究的一般要求申報資料3證明性文件

4.必須提供原料藥的合法來源證明文件

4.1使用國產(chǎn)原料藥的申請人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件（藥品注冊證，藥品注冊批件及有關(guān)補充批件）、出廠檢驗報告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票等資料復(fù)印件。

4.2使用進口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)等復(fù)印件。

第21頁/共46頁研究的一般要求申報資料3證明性文件

4.3所用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號，必須經(jīng)省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

4.4原料藥由經(jīng)銷公司經(jīng)銷的，應(yīng)附經(jīng)銷公司的《藥品經(jīng)營許可證》，《營業(yè)執(zhí)照》，銷售合同（生產(chǎn)與經(jīng)營單位，經(jīng)營與使用單位），生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)證明文件，銷售對象不能有特別限制。第22頁/共46頁研究的一般要求申報資料3證明性文件

4.5直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。該藥包材料尚未批準(zhǔn)注冊的，應(yīng)提供注冊受理通知單。

4.6未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，還應(yīng)當(dāng)提供以下資料：委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同、制劑配制單位《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。第23頁/共46頁研究的一般要求申報資料4標(biāo)簽、說明書設(shè)計樣稿

1.符合原國家藥品監(jiān)督管理局令第23號《藥品包裝標(biāo)簽管理規(guī)定》和《藥品包裝、標(biāo)簽管理規(guī)定》和《藥品說明書管理規(guī)定》要求，報黑白樣稿即可。

2.標(biāo)簽和說明書中必須標(biāo)注“本制劑僅限本醫(yī)療機構(gòu)使用”。

第24頁/共46頁研究的一般要求申報資料5

處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況

1．西藥制劑的處方應(yīng)包括輔料的組成和用量，處方篩選情況及結(jié)果。

2．中藥處方按君、臣、佐、使列方，并應(yīng)進行方解。第25頁/共46頁研究的一般要求申報資料6工藝研究

1．配制工藝的研究資料及文獻資料

2．應(yīng)詳述有關(guān)配制工藝研究情況，最終確定的工藝及主要工藝控制要點。

第26頁/共46頁研究的一般要求申報資料7質(zhì)量研究

1．質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測定及方法學(xué)驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

2．同時還應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進行全面的質(zhì)量研究，如屬已有標(biāo)準(zhǔn)的制劑，可對現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)項目進行增訂和/或修訂。第27頁/共46頁研究的一般要求資料項目8藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明

1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。

2．所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明。

3．藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限定范圍等的制定依據(jù)。定性要求：處方組成2~5味藥的做2個，處方組成6~9味藥的做3個，處方組成大于10味藥應(yīng)不少于1/3第28頁/共46頁研究的一般要求資料項目9藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料

1.是指采用申報資料中所選用的直接接觸藥物的內(nèi)包裝材料或容器共同進行的穩(wěn)定性試驗，并將作為批準(zhǔn)生產(chǎn)后所使用的藥品內(nèi)包裝材料。

2.試驗項目及試驗方法可參照《中華人民共和國藥典》附錄或《藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》，

3.穩(wěn)定性試驗研究應(yīng)當(dāng)是全檢

4.有圖譜的應(yīng)附有關(guān)儀器分析的圖譜和TCL彩色照片。第29頁/共46頁研究的一般要求資料項目10樣品的檢驗報告書

1．樣品的自檢報告書，是指由醫(yī)療機構(gòu)對制劑進行檢驗并出具的檢驗報告書。

2．報送臨床研究前資料時應(yīng)提供連續(xù)3批樣品的自檢報告。

3．未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑者，應(yīng)當(dāng)提供受委托配制單位出具的連續(xù)3批制劑樣品的自檢報告。第30頁/共46頁研究的一般要求資料項目11輔料輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。

第31頁/共46頁研究的一般要求資料項目12包裝材料和容器直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。申報樣品的包裝材料應(yīng)與申報資料一致。

第32頁/共46頁研究的一般要求資料項目13藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料?？蓞⒄账幬镒蛞骨把芯恐笇?dǎo)原則中各治療目標(biāo)的藥效學(xué)研究指導(dǎo)原則進行研究，或提供相應(yīng)的文獻。

第33頁/共46頁研究的一般要求資料項目14急性毒性急性毒性試驗資料及文獻資料。第34頁/共46頁研究的一般要求資料項目15長期毒性長期毒性試驗資料及文獻資料。第35頁/共46頁研究的一般要求資料項目16臨床研究方案臨床研究方案可參照新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定，應(yīng)將研究方案報省局備案。第36頁/共46頁研究的一般要求資料項目17臨床研究總結(jié)醫(yī)療機構(gòu)新制劑的臨床研究，應(yīng)在獲得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》和《醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究批件》后，按上述要求，在本醫(yī)療機構(gòu)進行臨床觀察不得少于60例。臨床研究完成后，應(yīng)將臨床研究總結(jié)報告報省食品藥品監(jiān)督管理局，一式二份。第37頁/共46頁研究的一般要求研究記錄

《關(guān)于印發(fā)藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定的通知（國藥管安[2000]1號）》1．基本要求：真實、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。

2．實驗記錄的內(nèi)容：實驗名稱、實驗?zāi)康摹嶒炘O(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標(biāo)、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等。

3．實驗記錄中應(yīng)記錄所有實驗人員的簽名第38頁/共46頁研究的一般要求研究記錄

4．實驗記錄必有使用本單位專用的帶頁碼的實驗記錄本，應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補，否則應(yīng)說明原因。

5．不得用鉛筆記錄，用字要規(guī)范，字跡要工整。

6．實驗記錄不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)。修改只可劃斜線，不可完全涂黑，修改前記錄應(yīng)能辨認(rèn)，應(yīng)由修改人簽字，注明原因及修改時間。

7．實驗記錄妥善保存?zhèn)洳?。?9頁/共46頁研究的一般要求樣品的制備與質(zhì)量研究藥學(xué)研究資料項目7-15涉及到處方、工藝、穩(wěn)定性研究等工作，可先進行處方、工藝研究，處方、工藝確定后，再小樣試制進行相應(yīng)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察工作，完成后進行了連續(xù)3批樣品的制備（供注冊申請用）；也可在處方、工藝研究后，即進行連續(xù)3批樣品的制備（供注冊申請用），并進行質(zhì)量研究工作和穩(wěn)定性考核。第40頁/共46頁研究的一般要求三批樣品制備應(yīng)按確定的處方、工藝，在本制劑室，委托配制在受托制劑室或