級醫(yī)本藥理學總論藥效學影響因素演示文稿

級醫(yī)本藥理學總論藥效學影響因素演示文稿1目前一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點2（優(yōu)選）級醫(yī)本藥理學總論藥效學影響因素目前二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點藥物效應動力學（pharmacodynamics）Thestudyoftheeffectsofdrugsandthemechanismsofactionaretermedaspharmacodynamics.目前三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點§1藥物的基本作用Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：藥物對機體的初始作用。效應（effect）：初始作用引起的機體機能改變。阿托品（-）M-R→擴瞳(mydriasis)actioneffect目前四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.目前五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點

藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。藥物作用的選擇性（selectivity）意義(significanceofselectivity)(1)藥物分類依據(jù);(2)臨床選藥基礎Note:

選擇性不同與特異性。目前六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點二、治療效果（therapeuticeffect）1.

對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.

對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.目前七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點三、不良反應（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。特點（properties）(1)不嚴重(

notserious)(2)可預知

(predictable)(3)

與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)目前八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘心動過速心動過緩副作用治療作用目前九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點2.毒性反應（toxicreaction）

用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神經(jīng)系統(tǒng)）.目前十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.沙利度胺

(反應停

)海豹兒潛在毒性：致癌、致畸、致突變目前十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點目前十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點3.后遺效應（residualeffect）

血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應。4.停藥反應（withdrawalreaction）回躍反應（reboundreaction）突然停藥后原有疾病加劇。目前十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點時效曲線（time-effectcurve）TE基本療效水平潛伏期持續(xù)期殘留期目前十四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點5.變態(tài)反應（allergicreaction）

過敏反應（hypersensitivereaction）(1)與劑量無關(guān)(unconcernedwithdose)(2)因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特異質(zhì)反應（idiosyncraticreaction）由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。目前十五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點§2藥物劑量與效應關(guān)系Dose-effectrelationship一、劑量（dose/dosage）（補充）極量：臨床允許使用的最大劑量。

即用藥的份量。按藥物的效應由小到大，把劑量分為幾種。目前十六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量目前十七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點二、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥物效應與劑量成正比。（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse）:

藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。如血壓等。目前十八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）目前十九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點1.

反映效應的量隨劑量而變化的情況2.

效應可用實測值或最大效應百分數(shù)表示3.

以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4.

可通過測定藥物的效價強度(potency)和效能(efficacy)來評價藥效。量反應量效曲線特點補充目前二十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點曲線分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效濃度最大效應(Emax

)（效能）

半最大效應濃度(EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和EEC50Emax目前二十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大效應。效能與內(nèi)在活性成正比。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(內(nèi)在活性).

P13目前二十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點半最大效應濃度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效應的藥物濃度。效價強度（potency）

能引起等效反應的相對濃度或劑量，其值越小藥物作用越強。Potencyisrelatedtotheaffinityofdrug.

效價強度與親和力成正比。目前二十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪目前二十四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點（二）質(zhì)反應的量-效曲線質(zhì)反應（quantalresponse）

藥理效應以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。目前二十五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點質(zhì)反應量效曲線特點1.

表示效應的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2.

觀察各劑量組中某效應出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3.

求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。補充目前二十六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點圖3-3

質(zhì)反應的量-效曲線目前二十七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點質(zhì)反應的量-效曲線目前二十八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)目前二十九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.目前三十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.目前三十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A藥LD50400mgB藥200mgED50200mg50mgTI24目前三十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。目前三十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點ED50LD50對數(shù)劑量效應A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。是否同樣安全呢？目前三十四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量A藥ED曲線效應A藥LD曲線目前三十五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范圍(marginofsafety)ED95~LD5之間的距離目前三十六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點圖3-4

藥物效應和毒性的量效曲線目前三十七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點(三)量效曲線的意義

SignificanceofD-Ecurve

1.評價藥效

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2.評價藥物的安全性治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）

安全范圍(marginofsafety)補充目前三十八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點§3藥物作用機理Mechanismofdrugaction一、非特異性作用機理

Non-specificmechanism1.

理化性質(zhì)的改變：抗酸藥脫水藥2.

影響機體的代謝：鐵劑3.

通過脂溶性影響神經(jīng)細胞膜功能：全麻藥4.

消毒防腐目前三十九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點二、特異性作用機理Specificmechanism1.影響酶的活性

Interferewithactivitiesofenzymes

2.影響離子通道

Interferewithionchannels

3.影響核酸代謝

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受體

Actonreceptors目前四十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點三、藥物與受體drug＆receptor(一)受體的概念和特性

受體（receptor）是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應。目前四十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（內(nèi)源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配體）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.目前四十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)

神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)

激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autacoids）外源性配體（exogenousligands）

藥物（drug）目前四十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲腎上腺素）Adr（腎上腺素）

目前四十四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同目前四十五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應需要二個條件：

(1)親和力（affinity）

(2)內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）1.親和力（affinity）

藥物與受體結(jié)合的能力。親和力與效價強度成正比。P25目前四十六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點D＋RDR-----→Ek1k2

根據(jù)受體占領(lǐng)學說（occupationtheory），藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當全部受體被占領(lǐng)時，效應達最大值Emax，KD

＝〔D〕當50%受體與藥物結(jié)合時:目前四十七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點KD:表示藥物與受體的親和力。引起最大效應的一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量，單位為摩爾

。KD越大，藥物與受體的親和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD與親和力成反比。目前四十八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD親和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-1目前四十九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應所對應的濃度的負對數(shù)。即KD的負對數(shù)，其值與親和力成正比。目前五十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點-lgCE(%)pD250100目前五十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結(jié)合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。

當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。目前五十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥b﹥cP26圖3-5目前五十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力x﹥y﹥z內(nèi)在活性x=y=z目前五十四頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=1目前五十五頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點四、作用于受體的藥物分類Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.目前五十六頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1

）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.目前五十七頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點(二)拮抗藥（antagonist）

具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.目前五十八頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）特點（properties）1.與激動藥可逆性競爭同一受體;2.降低激動藥與受體的親和力，但不降低內(nèi)在活性;3.使激動藥的量效曲線平行右移，但Emax不變;4.可用拮抗參數(shù)（pA2

）表示其作用強度。目前五十九頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數(shù)（pA2）P27

激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強。=1目前六十頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）特點（properties）1.與激動藥作用于同一受體，但不可逆結(jié)合;2.使激動藥的親和力與內(nèi)在活性均;3.使激動藥的量效曲線右移，Emax↓。目前六十一頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist目前六十二頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點五、受體類型Typesofreceptors1.G蛋白耦聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor）2.配體門控離子通道受體（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受體4.細胞內(nèi)受體5.其他酶類受體目前六十三頁\總數(shù)七十三頁\編于十三點六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導第一信使（firstmessenger

）多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等細胞外信使物質(zhì)

第一信使→細胞膜R→細胞生物學特性改變（酶