細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病詳解演示文稿

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點（優(yōu)選）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病目前二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCellsignaltransductionororlossdiseasecell目前三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell

第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念：（concept）

細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程。是細(xì)胞對外界刺激做出應(yīng)答反應(yīng)的基本生物學(xué)方式。目前四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究意義當(dāng)今生命科學(xué)研究中的一個中心問題是關(guān)于細(xì)胞代謝、生長、發(fā)育、適應(yīng)、防御和凋亡等的調(diào)節(jié)機(jī)制，以及調(diào)控異常與疾病，特別是與一些重大疾病如：腫瘤、心血管病、糖尿病及老年性癡呆的關(guān)聯(lián)。這些問題與生物信號分子所攜帶的信息在細(xì)胞內(nèi)的傳遞有關(guān)。目前五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制

認(rèn)識生命過程揭示生命本質(zhì)細(xì)胞代謝生長發(fā)育防御適應(yīng)細(xì)胞凋亡細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的兩大主要任務(wù)

腫瘤心血管病糖尿病老年癡呆目前六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

1、細(xì)胞信號2、接收信號的受體或離子通道、黏附分子3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4、細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)器——靶蛋白細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成（composing）：

目前七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點細(xì)胞信號：生物細(xì)胞所接受是的信號既可以物理信號（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號，但是在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號是化學(xué)信號?；瘜W(xué)信號一般通過受體起作用，故又稱為配體（ligand），從產(chǎn)生和作用方式來看可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等。一種配體常可以有兩種以上的受體。目前八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程信號的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號→化學(xué)物理受體核受體膜受體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（級聯(lián)反應(yīng)）誘發(fā)特定的應(yīng)答反應(yīng)→cascade目前九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點受體：（receptor）靶細(xì)胞中能識別配體，并與其特異結(jié)合后,引起一定生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)或糖脂。受體有膜受體和核受體，絕大多數(shù)受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

目前十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

G-protein-coupledreceptor,GPCR*Receptortyrosinekinase,RTK*絲/蘇氨酸蛋白激酶(PSTK)型受體家族死亡受體家族（TNFR,Fas）離子通道型受體細(xì)胞黏附分子

膜受體：

糖皮質(zhì)激素受體，GR*性激素受體,SHR甲狀腺激素受體,TR*1,25(OH)2VD3受體，VDR維甲酸受體，RAR代謝性受體小分子氣體受體孤兒受體核受體：目前十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點常見的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很多。主要介紹5種：G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路*受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的信號通路甲狀腺激素受體介導(dǎo)的信號通路目前十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點一、G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR)介導(dǎo)的信號通路（一）參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子:包括膜受體、G蛋白、G蛋白效應(yīng)器和第二信使等1.G蛋白耦聯(lián)型受體（GPCR)：2000種結(jié)構(gòu)上的共同特征是由單一肽鏈7次穿越膜，構(gòu)成7次跨膜受體。目前十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

2.G蛋白

G蛋白（GTP-bindingprotein）是指可與鳥嘌吟核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。它是G蛋白偶聯(lián)受體與效應(yīng)蛋白間的信號轉(zhuǎn)換器（分子開關(guān)）。目前十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點G蛋白的結(jié)構(gòu)目前十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

①由α、β和γ亞單位組成的異三聚體,在膜受體與效應(yīng)器之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起中介作用。G蛋白的分類

(Classification)

GGDP兩類,約150余種：

其中Gα亞基有21種，是決定G蛋白功能的主要亞基,可以與GTP或GDP結(jié)合，也具有GTP酶的活性,β亞基有5種，γ亞基有11種。目前十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點GGDP②小分子G蛋白—小肽（21-28KD）

只具有G蛋白亞基的功能，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。如：RasRas是通過與其共價相連的異戊二酰基錨定在膜上的一種分子較小、單體鳥氨酸結(jié)合蛋白。當(dāng)RasGα與GDP解離而與GTP結(jié)合并被激活時，Ras蛋白被活化，介導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。并最終激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen–activatedproteinkinase,MAPK）,后者磷酸化細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖所需基因的打開與關(guān)閉。

目前十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP與Gα相結(jié)合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP激活態(tài)和失活態(tài)可以相互轉(zhuǎn)化。目前十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點受體GGDPGGTP效應(yīng)蛋白GGTP效應(yīng)蛋白GGDPG蛋白活性的調(diào)節(jié)目前十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點G蛋白與激活態(tài)G蛋白的相互轉(zhuǎn)換，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)中起著分子開關(guān)的作用。當(dāng)GPCR被配體激活后，G上的GDP被GTP所取代，這是G蛋白激活的關(guān)鍵步驟。

配體（信號分子）*G

激活

G-GDPATP三聚體

受體

G

G-GTP

cAMP

產(chǎn)生GTP

G直接

應(yīng)答

G終止

改變功能GDP反應(yīng)

圖-2G蛋白的激活與作用目前二十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點參與G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子G的分類：Gs、Gi、Gq/11、G12/13（四個亞家族)G蛋白效應(yīng)器：腺苷酸環(huán)化酶（AC)磷脂酶C(PLC)磷酸二脂酶（PDE)第二信使：CAMPIP3DGCGMPCa++蛋白激酶：PKAPKC目前二十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

L型鈣通道磷酸化→心肌收縮力↑（腺苷酸環(huán)化酶）(1)Gs→AC↑→cAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化→糖原↑（核外）PKA→（核內(nèi)）cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化促進(jìn)與靶基因中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合→激活靶基因轉(zhuǎn)錄

(2)Gi→AC↓→cAMP↓PKA→蛋白磷酸化活化的G蛋白能激活以下多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：目前二十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－Adenylylcyclase(AC)signaltransductionpathway靶基因

轉(zhuǎn)錄CREBCRE目前二十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(4)Gq→PLCβ↑PLCβ

DAG↑→PKC↑→基因表達(dá)與細(xì)胞增殖↑平滑肌鈣通道磷酸化→激活電壓依賴性鈣通道→胞外鈣內(nèi)流↑

IP3→平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上IP↑→鈣通道開放，Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶↑

(3)G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2→花生四稀酸↑GPCR磷脂酶D→磷脂酸和膽堿↑

（二酰基甘油）目前二十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseC(PLC)signaltransductionpathway目前二十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGs

Gi

GqcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*目前二十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(5)激活MAPK家族成員的信號通路刺激生長因子，絲裂原，GPCR應(yīng)激，促炎細(xì)胞因子，生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效應(yīng)生長、分化、發(fā)育炎癥反應(yīng)、凋亡、生長、分化目前二十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點Gproteincoupledreceptor(GPCR)canactivateMAPK目前二十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(6)PI-3K-PKB通路

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI-3K）活化后→PDK蛋白激酶→PKB（蛋白激酶B），參與糖代謝的調(diào)節(jié)和細(xì)胞的變形和運動、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡。目前二十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點目前三十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(7)離子通道途徑

GPCR＋配體可直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，參與對神經(jīng)和心血管組織功能的調(diào)節(jié)。

雖然其它膜受體均具有各自的傳導(dǎo)通路。由于細(xì)胞的受體數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致有不同受體共用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的現(xiàn)象。目前三十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點效應(yīng)蛋白αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白：激活A(yù)C，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關(guān)閉Ca2+通道激活PLC促進(jìn)Na+/H+交換蛋白的作用目前三十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點G-proteinCoupledReceptors(GPCR)目前三十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點二.受體酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途徑:

受體主要包括生長因子、胰島素受體等，由50多種跨膜受體組成的家族。該類受體有位于細(xì)胞膜外側(cè)的配基結(jié)合部位、一個疏水的單鏈跨膜片斷和一個位于胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化部位組成。當(dāng)生長因子與胞外的配基結(jié)合部位結(jié)合后，受體發(fā)生二聚體化并催化胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物發(fā)生磷酸化。其底物是一類含SH2結(jié)構(gòu)組成的蛋白（PP66c-src,

GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信號傳導(dǎo)蛋白)。目前三十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點目前三十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點ReceptorTyrosineKinases

目前三十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點HumanTyrosineKinasesFamily目前三十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptionalfactor*

PLCPIP2DAGPKCIP3Ca2+>50kindsRasDNAPKBTargetpro*目前三十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點EGF

受體PTK二聚化受體PTK-P細(xì)胞膜·受體PTK-PGF連接蛋白Grb2PLCγ靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+

DGRas·GTPRas·GDP激活RafMAPK·K（MEK）（MAPK·K·K）MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖體S6蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr細(xì)胞由G0→G1細(xì)胞核細(xì)胞漿（Raf1、RafA主要存在于生殖細(xì)胞，RafB主要在腦細(xì)胞）RPTK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1

PI3Kp85P110

SH2、SH3Domain吸引SOSPKC目前三十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點RPTK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2目前四十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點三.非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路特征：膜受體無PTK活性，但胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)PTK結(jié)合的位點，配體主要是細(xì)胞因子和激素。細(xì)胞因子受體有胞外的配基結(jié)合點、穿膜的α螺旋及細(xì)胞內(nèi)結(jié)合區(qū)，但胞內(nèi)結(jié)合區(qū)無酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是與非受體酪氨酸激酶結(jié)合,酪氨酸激酶相互將對側(cè)激酶激活即磷酸化,為效應(yīng)蛋白提供結(jié)合位點。目前四十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

JAKJAK-STATPathwayJAKJAKSTATDNAresponseelementcellularphenotypechangeIL、IFN、EPO、GHFAKPTKinSrcfamily

phosphorylationexpressofregulatinggenePTKinducingtranscriptioncytokine目前四十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點JAK-STATActivationbyInterferonReceptor

CytosolGASNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1,iNOS…PPGAS:gammaactivatedsiteJak2Jak1IFNgRPSTAT1PSTAT1KinaseSignalTransducerActivatorofTranscription目前四十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點FERMdomain:similartothosefoundinthecytoskeletaladaptorproteinsbandFourpointone,Ezrin,RadixinandMoesinFunctionalDomainsofJAKsAssociatewithReceptor???目前四十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點四.其它膜受體介導(dǎo)的信號通路1.絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ)受體是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK)活性受體。細(xì)胞內(nèi)都有PSTK區(qū)。2.死亡受體家族腫瘤壞死因子受體（TNFR1)、Fas和死亡受體(DR),這類受體的胞內(nèi)區(qū)有死亡區(qū)（DD)。3.新近發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制有：Wnt/winglesspathway,Hedgehog/patchedPathway,Notchpathway,Cadherins/cateninsPathway等。目前四十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點TheWntpathway(namedasahybridofWinglessandInt)regulatescellfatedecisionsduringdevelopmentofavidevarietyofanimalspecies.SecretedWntglycoproteinsbindtotheFrizzledreceptor,afamilyofserpentinereceptors,toactivateDishevelled,aPDZdomainprotein.DishevelledactstoinhibitacytoplasmiccomplexinvolvingGSK-3,axinandAPCthatactstodegradebeta-catenin.GSK-3phosphorylatesbeta-cateninleadingtoubiquitinationanddegradationbytheproteosome.ActivationoftheWntpathwayinhibitsdegradationofbeta-cateninallowingitsnucleartransportandgeneinductionviabindingtoTCF.Duringtheelaborationofcelltypesandtissues,theWntpathwayofteninteractswiththeFGFandTGF-betapathways.WntsignalingPathway目前四十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點①類固醇激素受體家族②甲狀腺激素受體家族糖鹽性激素受體位于胞漿受體與HSP結(jié)合T3、VitD、維甲酸不與HSP結(jié)合同源或異源二聚體與DNA或其它蛋白質(zhì)結(jié)合分為三類③孤兒受體5.核受體

locatedincytoplasmaornucleus,asligand-dependenttranscriptionfactor目前四十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點效應(yīng)蛋白催化區(qū)αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1不同受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白：激活A(yù)C，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關(guān)閉Ca2+通道激活PLC促進(jìn)Na+/H+交換蛋白的作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R目前四十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)（一)信號調(diào)節(jié)

對化學(xué)信號（配體）的認(rèn)識較多，根據(jù)配體引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)的結(jié)果不同，將其分為:激動劑和拮抗劑。配體一般通過兩種方式控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的活性：

1.配體與信號蛋白結(jié)合直接改變信號蛋白活性2.配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目前四十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點1、受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（受體的細(xì)胞內(nèi)化/內(nèi)吞→再循環(huán)）2、受體親和力的調(diào)節(jié)（受體的磷酸化和脫磷酸化RP&RdP重要）

★受體下調(diào)(downregulation)或減敏(desensitization)：前者指受體數(shù)量減少，后者指靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失?！锸荏w上調(diào)(upregulation)或增敏(hypersensitivity)：是指受體數(shù)量增多或使靶細(xì)胞對配體的刺激反應(yīng)過度。（二）受體調(diào)節(jié)目前五十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)?？赡媪姿峄煽焖僬{(diào)節(jié)靶蛋白的活性。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成員等)或磷酸酶能通過對各種效應(yīng)蛋白(如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸?shù)鞍住⒐羌艿鞍椎?進(jìn)行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運、代謝變化等效應(yīng)?？缒ば盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過對轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性。（三）受體后調(diào)節(jié)

1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性2.通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生緩慢的生物效應(yīng)目前五十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點一些信號在細(xì)胞內(nèi)傳遞是通過磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。

刺激生長因子，絲裂原，GPCR應(yīng)激，促炎細(xì)胞因子，生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效應(yīng)生長、分化、發(fā)育炎癥反應(yīng)、凋亡、生長、分化圖7-2激活MAPK家族成員的信號通路目前五十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也可通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過可逆磷酸化修飾快速調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)表達(dá)的基因產(chǎn)物中有一些也是轉(zhuǎn)錄因子，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)基因表達(dá)。而核受體本身就是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。目前五十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

不同的信號分子、不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間具有相互聯(lián)系和作用(crosstalk)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。目前五十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點CellSignalingNet目前五十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點目前五十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點第二節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制

在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何一個環(huán)節(jié)從無論是在信號的發(fā)放、接收、還是信號在細(xì)胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白出現(xiàn)效應(yīng)出現(xiàn)障礙時，都會影響最終的效應(yīng)，進(jìn)而造成細(xì)胞代謝和功能障礙，并因此引起疾病。

目前五十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

單環(huán)節(jié)和多環(huán)節(jié)單通道和多通道1.細(xì)胞外信號（配體）異常2.受體異常3.受體后的信號通路異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)目前五十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點一、細(xì)胞外信號發(fā)放異常

（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少

配體減少或配體的拮抗因素過多，不能充分激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。配體產(chǎn)生過多使受體和信號通路過度激活也能導(dǎo)致細(xì)胞功能和代謝的紊亂。在缺血、缺氧和炎癥等病理情況下，體內(nèi)可出現(xiàn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。配體產(chǎn)生異常不僅可直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，還繼發(fā)性地導(dǎo)致受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白數(shù)量或功能的變化。

目前五十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點（二）體外細(xì)胞信號異常

1、病原體及其產(chǎn)物的刺激（生物學(xué)因素）

屬Ⅰ型膜蛋白受體的Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）是一類病原體識別相關(guān)的受體,其胞內(nèi)部分與IL-1受體同源,當(dāng)病原體感染機(jī)體后可通過該家族成員激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如LPS通過其受體啟動激活炎細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：LPS與受體結(jié)合后，激活I(lǐng)L-1受體連接的蛋白激酶，啟動炎細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活多種酶和轉(zhuǎn)錄因子，包括：（1)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-ΚB（2）激活MAPK家族成員。目前六十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

（二）導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激（理化因素）

1、化學(xué)性因素：如：多環(huán)芳烴類化合物-鳥氨酸加合物→小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，→Ras的GTP酶活性↓→Ras處于與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，→Ras–Raf（又稱MAPKkinasekinase,MAPKKK）-MEK(又稱MAPKkinase,MAPKK)-ERK(extracellular-signalregulatedkinase細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶)通路→細(xì)胞異常增殖。2、物理性因素：

機(jī)械刺激、電離輻射也可激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)臋C(jī)械刺激可促進(jìn)細(xì)胞的生長、分化和功能。但刺激強(qiáng)度過大或作用時間過長，可對細(xì)胞造成損傷。如；心肌的牽張刺激和血流切應(yīng)力對血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signalregulatedkinase）等。目前六十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

二、受體異常受體的異?？捎苫蛲蛔?、免疫性因素和繼發(fā)性改變所致。染色體異常和編碼信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變，其表現(xiàn)形式呈現(xiàn)異質(zhì)性，或缺失、或插入突變或點突變。突變可發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列，突變的結(jié)果為：

1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的數(shù)量改變

基因高表達(dá)或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的減少→增多，反之減少2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變目前六十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

⑴失活性突變可出現(xiàn)受體與配體結(jié)合障礙、酶活性喪失（酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK））、核受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能喪失等；結(jié)果導(dǎo)致靶細(xì)胞對特定信號不敏感。如促甲狀腺激素受體(TSHR)的失活性突變可使甲狀腺細(xì)胞對TSH不敏感→TSH抵抗怔→甲狀腺功能減退。某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活，又稱為組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）。如；常染色體顯形遺傳的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者中發(fā)現(xiàn)有TSHR的激活性突變，使甲狀腺素↑→甲亢。

⑵功能獲得性突變目前六十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

受體病(receptordisease)：

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶

細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。

基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞可導(dǎo)致遺傳性受體病目前六十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點遺傳性受體病---遺傳性因素(Geneticdisordersofreceptor)因編碼受體的基因突變，

使受體數(shù)量或功能異常而引起

的遺傳性疾病。目前六十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點功能喪失性改變(loss-of-functionalterations)受體下調(diào)(downregulation)：

受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization）：

靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱目前六十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點功能增強(qiáng)性改變(gain-of-functionalterations)受體上調(diào)(upregulation)：

受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity)：

在缺乏配體時自發(fā)激活

或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)目前六十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(1)受體數(shù)量改變導(dǎo)致的疾病1.家族性高膽固醇血癥：1970‘s報道的首例受體病(familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H)

FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，易伴發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等癥。按LDL受體突變的類型及分子機(jī)制可分為：

目前六十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點LDL受體突變的類型及分子機(jī)制

(1)受體合成障礙（占50％以上）

(2)受體轉(zhuǎn)運障礙(3)受體與配體結(jié)合障礙

(4)受體內(nèi)吞缺陷（5）受體再循環(huán)障礙

目前六十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

家族性高膽固醇血癥患者，13歲的女孩60歲的心臟，身上長滿“黃色瘤”，動脈硬化、冠心病，2005年死于心衰。目前七十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點2.激素抵抗綜合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成與分泌正常，因

靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性減低或喪

失而引起的疾病目前七十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點（2)受體結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病

最典型的例子是：促甲狀腺激素受體（TSGR)激活型突變導(dǎo)致的甲亢。TSHR的功能獲得性突變，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)CAMP增高，甲狀腺激素分泌過高而使患者出現(xiàn)甲亢。目前七十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點2、自身免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)--------（免疫學(xué)因素）1、

受體抗體的產(chǎn)生原因和機(jī)制由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗某種自身抗體而導(dǎo)致的疾病被稱為自身免疫性受體病，屬自身免疫性疾病。如重癥肌無力和自身免疫性甲狀腺病后者可分為毒性甲狀腺腫（Graves病，表現(xiàn)為甲亢）及慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（甲減）橋本病，其機(jī)制目前尚未清楚。2、抗受體抗體的類型

⑴、刺激性抗體：

⑵、阻斷性抗體：

目前七十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點自身免疫性受體病舉例1.重癥肌無力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。目前七十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(1)機(jī)制

(mechanism)Ach運動神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮目前七十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。(2)表現(xiàn)(manifestations)

目前七十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點2.自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。目前七十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq(1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)目前七十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(2)機(jī)制

(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體目前七十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor目前八十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(3)表現(xiàn)

(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼目前八十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大體）

Graves病目前八十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫目前八十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點3.繼發(fā)性受體異常在許多疾病過程中，可因各種信號分子(配體)的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。

損傷性變化:

如膜磷脂降解引起受體功能降低；

代償性調(diào)節(jié):

如配體含量增高引起的受體減敏等，以減輕配體對細(xì)胞的過度刺激。

例如，腎上腺素能受體及其細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是介導(dǎo)正常及心力衰竭時心功能調(diào)控的重要途徑。目前八十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

正常時：心肌細(xì)胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調(diào)節(jié)心功能主要亞型。

心衰時：

受體下調(diào)，尤其1受體50%，2受體對配體敏感性下降，對異丙腎反應(yīng)。受體減敏是對過量兒茶酚胺刺激的代償反應(yīng)，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的原因之一。此外，受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如Gi／Gs比例升高，亦在心功能障礙中起作用。

目前八十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

部分受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病

分類累及的受體主要臨床特征1.遺傳性受體病

膜受體異常家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏?/p>

核受體異常佝僂病性骨損害，禿發(fā)；VitD抵抗性佝僂病VitD受體繼發(fā)性甲狀旁腺素增高雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓目前八十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

分類累及的受體主要臨床特征2.自身免疫性受體病重癥肌無力Ach受體活動后肌無力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大抑制性TSH受體甲狀腺功能減退II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素N或艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低

3.繼發(fā)性受體異常心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強(qiáng)直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長因子受體細(xì)胞過度增殖目前八十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點三、受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分異常如：霍亂毒素選擇性的催化Gsα亞基的精氨酸201核糖→Gsα的GTP酶活性↓→不能使結(jié)合的GTP水解成GDP→Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)→AC↑→cAMP↑（達(dá)100倍）→小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變→水分子與氯離子轉(zhuǎn)運到腸腔增多→腹瀉與脫水，重者發(fā)生循環(huán)衰竭。目前八十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點2007.7.9廣州確診兩霍亂病例

霍亂弧菌(圖片來源：JaniceCarr/CDC)AVibriocholeraebacterium

2007.9.2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經(jīng)致使8人喪生目前八十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點GTPGDPGsα+GTPACcAMP

霍亂毒素——Choleratoxin,CT外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPNa+、Cl-、H2O目前九十頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

Gs…(Arg201核糖化)

腸細(xì)胞膜受體GM1（神經(jīng)節(jié)苷酯）霍亂毒素(A、B亞基)BA抑制GTP酶無法水解Gs-GTP

(處于不可逆激活狀態(tài))

AC持續(xù)激活cAMP

（100倍）持續(xù)作用腸液持續(xù)大量分泌

嚴(yán)重吐瀉及水電酸堿紊亂圖-11霍亂毒素的作用機(jī)制GTPGDP目前九十一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點Giα+GTP

百日咳毒素pertussistoxin,PTPT使Giα核糖化,blocksitsactivationGiα目前九十二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

ColonizationoftrachealepithelialcellsbyBordetellapertussis

目前九十三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGsα

Gi

GqαcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*

muscarin-Rnicotine-R>100CTPT目前九十四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點第三節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病單個信號或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分異常：

家族性腎性尿崩癥、家族性高膽固醇血癥、自身免疫性甲狀腺病、重癥肌無力、雄激素不敏感綜合癥、侏儒癥、巨人癥和霍亂等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常：

腫瘤、炎癥、2型糖尿病、高血壓心肌肥厚等目前九十五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點一、家族性腎性尿崩癥(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

中樞性尿崩癥：

ADH分泌減少腎性尿崩癥：

腎小管對ADH反應(yīng)性降低目前九十六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

因遺傳性ADH受體

(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

異常引起的多尿。Familialnephrogenic

diabetesinsipidus目前九十七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(1)ADH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofADH)ADHV2受體激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2目前九十八頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機(jī)制

(mechanism)(3)表現(xiàn)

(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低目前九十九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點二、肢端肥大癥和巨人癥

某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的過度表達(dá)基因突變使某信號蛋白成為異常的不受控制的激活狀態(tài)某種抗受體抗體能夠持續(xù)性刺激受體該類疾病在成人表現(xiàn)為肢端肥大癥，兒童表現(xiàn)為巨人癥。

30%-40%的患者是由于編碼Gsα的基因發(fā)生點突變所致。其特征是Gsα的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酸227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細(xì)胞生長——腺瘤同時GH分泌過多。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是Gsα過度激活導(dǎo)致的GHRH和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。目前一百頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點*****肢端肥大癥和巨人癥

GH釋放激素GsACcAMPGH分泌Adult?child+目前一百零一頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點三．腫瘤絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成部分，可從多個環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和分化異常：1.促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)①癌基因表達(dá)生長因子樣物質(zhì)使信號增強(qiáng)：某些癌基因可以編碼生長因子樣的活性物質(zhì)，如sis→PDGFβ鏈同源物intA→FGF類似物；②受體過表達(dá)或原癌基因表達(dá)GF受體類蛋白質(zhì)如erb-B編碼變異型EGF受體；③表達(dá)蛋白激酶類：通過編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸酶影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如Src→TPK、mos、raf編碼Ser/ThrKinase；④表達(dá)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類：ras編碼小分子G蛋白，在腫瘤組織中ras突變→甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61為其他氨基酸取代，變異的ras與GDP解離升高，GTP酶活性降低，可使ras持續(xù)活化,cAMP升高→細(xì)胞增殖；⑤表達(dá)核內(nèi)蛋白類：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合(Ap-1結(jié)合)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性→癌基因超表達(dá)（OncogeneOverexpression）；2.抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱①生長抑制因子受體的減少②生長抑制因子受體的喪失③生長抑制因子受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常目前一百零二頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點目前一百零三頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點引起腫瘤的信號途徑模式圖目前一百零四頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(1)正信號高表達(dá)Int-2SIS(PDGFβ)(FGF)jun/fos=AP-1onDNAERB-BRASSRC

ABLYES

FESFMS調(diào)控增殖信號分布目前一百零五頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點(2)負(fù)信號低表達(dá)機(jī)制?

抑癌基因負(fù)信號G1期目前一百零六頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點負(fù)信號低表達(dá)機(jī)制?

TGFβ-TGFβ-R(PSTK)-Smad*-抑制CDK4表達(dá)；誘導(dǎo)CDK抑制因子(P21,P27,P15)的產(chǎn)生,G1阻滯，抑制增殖，激活凋亡

LossInhibitionMutation目前一百零七頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點

胰島素受體（insulinreceptor,IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結(jié)合后導(dǎo)致受體的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用：胰島素抵抗性糖尿病Leprechaunism綜合癥Rabson-Mendenhall綜合癥A型胰島素抵抗癥四、胰島素抵抗性糖尿?。?型糖尿?。┠壳耙话倭惆隧揬總數(shù)一百二十四頁\編于十九點Insulinreceptorsignalpathway1233目前一百零九頁\總數(shù)一百二十四頁\編于十九點目前發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變導(dǎo)致該病的發(fā)生，基因突變的類型有五十余種，以點突變?yōu)橹鳎哂忻黠@的異質(zhì)性，突變后受體合成↓，受體往細(xì)胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力↓、PTK活性↓，受體降解↑，靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)↓→嚴(yán)重高血糖和高胰島素血癥外，多伴有黑色棘皮和多毛癥，面容丑陋，一般具有家族史。

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