娠哺乳期心血管病患者的用藥選擇

妊娠、哺乳期心血管病患者的用藥選擇

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院心內(nèi)科宋治遠(yuǎn)一、概述正常妊娠時(shí)的循環(huán)生理改變心排出量增加妊娠第5～6個(gè)月時(shí),心排出量增加約8%妊娠第7～8個(gè)月時(shí)增加14%足月時(shí)增加約30%總循環(huán)血容量增加妊娠3～6個(gè)月時(shí)約增加35%妊娠8個(gè)月時(shí)約增加50%,以后開始微下降血漿增加較多(32%～60%),紅細(xì)胞相對(duì)較少（約10%）,導(dǎo)致稀釋性貧血妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)變化妊娠期孕婦胃腸運(yùn)動(dòng)減弱,使藥物吸收減少；妊娠肝臟酶系活性增加,藥物生物利用度減少；因循環(huán)血容量和細(xì)胞外液增加,使藥物血濃度相對(duì)減少；因血漿蛋白降低,使藥物的蛋白結(jié)合率降低,藥物實(shí)際效應(yīng)增加；妊娠期藥物清除加快的相關(guān)因素①肝酶活性增加;②胎肝參與藥物代謝;③肝臟中孕酮活性的增加,可加強(qiáng)部分藥物的清除;④腎血流量增加,使經(jīng)腎臟排泄增加;⑤哺乳期婦女藥物可能通過乳汁分泌。妊娠、哺乳期用藥的安全性歷來是醫(yī)師及孕婦所關(guān)心的問題！藥物是否有致畸作用？藥物對(duì)生長發(fā)育是否有影響？先天性畸形通常在妊娠前3個(gè)月由藥物毒性引起,在受精后最初8周（末次月經(jīng)后10周）

致畸的危險(xiǎn)性最大。因此，在妊娠首3個(gè)月應(yīng)盡可能避免給藥。在妊娠中3個(gè)月和后3個(gè)月，抑制胎兒生長發(fā)育是藥物治療的主要潛在危險(xiǎn)。若確實(shí)用藥，必須注意其安全性，仔細(xì)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)/效益比，并給予迅速有效的最低劑量。妊娠期用藥的FDA分類及其標(biāo)準(zhǔn)美國FDA將藥品分為A、B、C、D、X五類A類：在有對(duì)照組的早期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)（在中、晚期妊娠中亦無危險(xiǎn)的證據(jù)）。

對(duì)孕婦安全,對(duì)胚胎、胎兒無害B類：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無孕婦的對(duì)照組，或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反應(yīng)。對(duì)孕婦比較安全,對(duì)胚胎、胎兒基本無害C類：僅在動(dòng)物研究中證實(shí)對(duì)胎兒有致畸或致死作用，未在人類研究得到證實(shí)。

僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予D類：對(duì)胎兒危害有確切證據(jù),對(duì)孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用(如對(duì)生命垂危或疾病嚴(yán)重時(shí))X類：動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn)。禁用于已妊娠期婦女妊娠期前3個(gè)月以不用C、D、X級(jí)藥物為好;確需用藥時(shí),可選用A、B級(jí)藥物心血管系統(tǒng)藥物B類藥：地高辛、西地蘭等C類藥：腎上腺素、麻黃素、多巴胺、哌唑嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等D類藥：雙氫克尿塞、利尿酸等，不宜在妊娠期使用阿司匹林在小劑量使用時(shí)為C類藥，但長期大劑量服用時(shí)，則對(duì)胎兒不利而成為D類藥。二、妊娠期高血壓的降壓藥物選擇妊娠合并高血壓的治療原則妊娠前20周：輕度高血壓（SBP140-149mmHg和/或DBP90-99mmHg），一般不考慮藥物治療妊娠20周后：臨床處理應(yīng)根據(jù)血壓、妊娠月份及其母親和胎兒伴有的危險(xiǎn)因素而決定治療不僅考慮血壓控制情況，還應(yīng)注意尿蛋白、血尿酸及胎兒在宮內(nèi)發(fā)育情況治療高血壓的目的是降低孕婦的危險(xiǎn)，藥物選擇必須有效而且對(duì)胎兒是安全的降壓藥的種類和藥物選擇根據(jù)降壓藥的作用機(jī)制及特點(diǎn)分類：①利尿藥;②腎上腺素受體阻斷藥;③血管擴(kuò)張藥;④中樞性降壓藥;⑤外周性降壓藥;⑥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;⑦鈣通道阻滯劑。（一）通?？蛇x用的藥物1.甲基多巴FDA分類B，為中樞性降壓藥。本藥能通過胎盤,臍血藥物濃度與母血中的相近?？山档透哐獕簮夯剩豢稍黾?jì)雰撼錾w重，降低流產(chǎn)率，降低新生兒死亡率；在妊娠16～20周開始應(yīng)用，可致新生兒頭圍縮小，但生后6個(gè)月可消失，且無神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。常用口服劑量為每次250～500mg,每日3次,每日最高劑量不宜超過2g2.β受體阻滯劑非選擇性β受體阻滯劑

----普萘洛爾（心得安）FDA分類屬C類，無致畸作用對(duì)胎兒及新生兒的副反應(yīng)：心動(dòng)過緩、生長時(shí)窒息、低血糖、宮內(nèi)生長遲緩、高膽紅素血癥、紅細(xì)胞增多、滯產(chǎn)以及胎兒死亡阻滯子宮肌β2-腎上腺素能受體而刺激子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)

普萘洛爾不是首選藥物選擇性心臟β1受體阻滯劑

---美托洛爾和阿替洛爾可使心肌收縮力降低，心排出量減少，心肌耗氧量降低，使心率及血壓下降可降低血漿腎素水平降壓效果良好“阿替洛爾”可引起胎兒血流減少，胎兒發(fā)育遲緩，體重低，多主張妊娠中晚期使用α、β受體阻滯劑

---拉貝洛爾（FDA分類C）

阻滯α受體使周圍血管阻力降低，阻滯β受體可使心率減慢和心肌收縮力降低；無內(nèi)源性擬交感活性，并能刺激前列環(huán)素生成，減少尿蛋白；對(duì)孕婦和腎功能無影響，適于輕-中度高血壓；不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、惡心及低血壓，哮喘者不宜應(yīng)用。目前尚無寧關(guān)于應(yīng)用園本品致胎軟兒畸形的泄報(bào)道在妊娠中欺、晚期應(yīng)餃用本品治汽療重癥妊旱高征是安霞全、有效摩的靜脈注射那或口服本寬品后，胎屑心率在正必常范圍內(nèi)備，新生碧兒亦未出爺現(xiàn)抑制性錢心血管反汽應(yīng)本品不減懼少子宮-胎盤血虹液灌注逼，故娛對(duì)胎兒糊生長、劃發(fā)育無趙不良影籌響拉貝洛另爾是否豎有促子蕉宮收縮潑作用尚夜有爭議汽，但雪多數(shù)資菜料未能焦證明本造品有上互述作用阮焱等觀察驕了52例妊娠期摟高血壓急爽癥病人接勺受拉貝洛皺爾治療的斃臨床效果辰，結(jié)果發(fā)急現(xiàn)：靜滴拉盟貝洛爾則后血壓瞧降至預(yù)美期血壓澡并能保漂持血壓登平穩(wěn)，經(jīng)血壓下觀降可伴逝心率減嚴(yán)慢，伍但不降曬低心臟抵指數(shù)，脅而外限周阻力存較治療案前明顯掛下降(P﹤0翻.01)治療前后廈患者血糖標(biāo)、胎兒臍弱血流無明置顯改變，計(jì)胎心監(jiān)問護(hù)有所改休善。結(jié)論：蟲拉貝洛針爾用于訓(xùn)妊娠期帥高血壓果安全、滑有效；喝不增加鞠心率，影不影響摟心臟指挨數(shù)及糖敗代謝。現(xiàn)代預(yù)防壩醫(yī)學(xué)，2008；35（12）:23勢60-支236截33.肼屈嗪(hy懇dra割laz斑ine哪)直接擴(kuò)張貢小動(dòng)脈平跡滑肌，降義低周圍血酬管阻力；能擴(kuò)張技內(nèi)臟血冬管，增乏加腎血翁流量；可增加緊胎盤血求流，有擺利于胎臉兒發(fā)育狀；未見對(duì)胎玻兒有不良竭反應(yīng)的報(bào)萍道,主要用幫于妊娠既末3個(gè)月的惱降壓治只療；在甲基多插巴或β受體阻緣瑞滯劑降求壓不滿味意時(shí),加用肼屈趕嗪后可獲翻良好效果純；不良反轟應(yīng)有頭摘痛、惡獨(dú)心、嘔誰吐、心遣率增快掌等，也弦可使心曾肌缺血棒加重或菌出現(xiàn)狼竄瘡樣綜醉合征。（二）班需謹(jǐn)慎胃使用的鴉藥物1.利尿劑此類藥物石與先天性繩心血管畸熟形沒有關(guān)好系，廣泛靠用于治療落妊娠水腫封、高血壓斤、心力衰嬸竭在子癇遲前期的欲病人，壩常有全浴身小動(dòng)優(yōu)脈痙攣永和血液洪濃縮之壁間的惡弄性循環(huán)捉，此時(shí)君雖有液黑體潴留華，但有信效血容顯量常減致少，故飼除非有省肺水腫折，強(qiáng)利武尿劑一幅般不用噻嗪類可致母體暖及胎兒電粒解質(zhì)紊亂償、高血糖顛、高尿酸魔血癥等可致新生猶兒低體重可致新浸生兒高姥膽紅素貢血癥及到骨髓抑鞠制性血病小板減欄少孕婦不發(fā)主張長爺期應(yīng)用呋噻米(速尿)妊娠期黃應(yīng)用無餃致畸作橋用產(chǎn)前應(yīng)碎用可引提起新生袋兒多尿住，低鉀覆、低鈉罵及高尿咱酸血癥是用于妊食娠期相對(duì)子安全的利抗尿劑2.硝苯地巧平（FDA分類C）降壓作掉用迅速請(qǐng)，可用胸于重度分或急性眨高血壓在臨產(chǎn)拒前半個(gè)圖月不宜大應(yīng)用，謊因可抑洲制子宮耕平滑肌嫩收縮，址影響產(chǎn)皆程進(jìn)展3.硝普鈉降壓作用趕迅速，半妄衰期短，堂停藥后作但用僅持續(xù)3～5分鐘主要用任于高血突壓危象泊或急性絡(luò)肺水腫鞭者長期大仙量使用榨可致胎兒氰化物中滑毒及顱內(nèi)栗壓增高（三）禁竿忌使用的稈藥物1.血管緊張飛素轉(zhuǎn)換酶儉抑制劑(ACE貍I)血管緊吊張素Ⅱ受體拮抗膽劑(ARB雜)動(dòng)物試驗(yàn)志顯示:AC據(jù)EI降低兔就和羊的節(jié)胎盤血郵流量，女增加胎訴兒死亡根率；有蘭潛在的換胎兒致踩畸作用母，故禁縫用于孕摟婦和準(zhǔn)可備懷孕積的婦女垂?？ㄍ衅振劺篎DA分類C動(dòng)物實(shí)謎驗(yàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)本品有全殺胚胎侄作用并調(diào)增加胎呢仔死亡在對(duì)懷孕蠶的兔和羊鵝的實(shí)驗(yàn)中尾還觀察到螞卡托普利僵可降低子客宮-胎盤血液聚灌注,致胎仔倍宮內(nèi)乏勁氧妊娠婦榴女在妊相娠中、凍晚期應(yīng)蠢用卡托祥普利可指減少子單宮-胎盤血漠液灌注,致胎兒廉宮內(nèi)發(fā)勵(lì)育遲緩可使胎兒錫發(fā)生低血塔壓,腎臟供鑼血不足,腎功受童損,引起少伐尿或無答尿,并由此葛發(fā)生羊彎水過少故對(duì)孕漲婦屬相眨對(duì)禁忌200制6年,N真Engl濃JM災(zāi)ed雜志發(fā)遞表一篇鐵研究顯敏示,母親在妊睬娠前3個(gè)月使用ACEI者，其賄嬰兒發(fā)干生先天坡性畸形掙的危險(xiǎn)糞較未用尊者增加返。但該研究畢中出生缺只陷的病例妹數(shù)少,研究結(jié)境果還未沸被重復(fù)FDA批準(zhǔn)：ACE當(dāng)I在妊娠前3個(gè)月作毀為C類藥使匙用,在妊娠用第二、喊三3個(gè)月作為D類藥使愿用；目前處方吃推薦妊娠府期盡可能鄭停止使用ACEI；由于這些版新近發(fā)表既的數(shù)據(jù)只熱是初步結(jié)爛果，F(xiàn)DA目前并不老打算改變揪妊娠期用送藥安全性以分類；三、妊放娠期心枕律失常諷的藥物謝治療妊娠期刷無論孕饑婦有無獨(dú)器質(zhì)性牲心臟病眠，其心左律失常特的發(fā)生偶率都增怕加，并臭以早搏散為常見少，約50%的妊娠燙婦女有街房性早奸搏，通翻常為良土性妊娠期槽持續(xù)性吐心律失橡常較少散見(0.音2%-詳0.3倡%)對(duì)癥狀槐輕、無熄結(jié)構(gòu)性散心臟病蜂者不用嚇?biāo)幹委煂?duì)有嚴(yán)讓重血流悟動(dòng)學(xué)改場變或致載命性心概律失常蔽給予抗偽心律失贈(zèng)常藥物顏治療和/或電復(fù)嚇律等目前所茶用的抗格心律失秀常藥物你幾乎均側(cè)能透過雄胎盤并妙經(jīng)乳汁東排泄在器官形交成過程中涌(妊娠前喬8周內(nèi))捧，抗心律土失常藥物嶄的致畸危兔險(xiǎn)性最大在妊娠后喬期也可產(chǎn)納生其他不究良反應(yīng)（針影響子宮齒灌注和收銹縮、影響閣胎兒生長植和分娩等鐘）Ⅰa類藥物奎尼丁FDA分類屬C類是妊娠期懸應(yīng)用最久籮（＞60年）幼相對(duì)安全驢有效的藥霧物治療量很剃少致早產(chǎn)淘，中毒量蝴可致流產(chǎn)綿，還可致殘胃腸紊亂擁、溶血性追貧血、血悉小板減少詠癥、室性睡快速心律坑失常、QT間期延染長等無致畸作抬用（一）糾Ⅰ類抗旱心律失踏常藥物Ⅰa類藥物普魯卡存因胺FDA分類為C類短程治療皇耐受良好長期治亡療觀察兇到抗核壇抗體和宜狼瘡樣鎮(zhèn)綜合征短的發(fā)生新率高故僅適移用于對(duì)役奎尼丁辰無效或垂不能耐另受者利多卡訴因FDA分類為C類治療濃嚴(yán)度對(duì)胎祖兒無致玩畸作用動(dòng)物和徒人體研莖究證明邁本藥可摟減少子暮宮、胎涉盤血流色，增強(qiáng)抗子宮肌充的收縮輸性血藥濃度州過高，可催引起新生城兒中樞神爬經(jīng)功能減字退、窒息甜、癲癇發(fā)爺作和心動(dòng)濃過緩等雖可經(jīng)乳玩汁排泄，廊但嬰兒攝錫取量極少Ⅰb類藥物Ⅰb類藥物苯妥英筑鈉FDA分類屬X類致先天逐缺陷的帽發(fā)生率敲高可發(fā)生恨嬰兒生齡殖器異崇常、心雄肺畸形葛、威脅狼生命的么出血、永成神經(jīng)汗細(xì)胞瘤叫、間皮嶄瘤等FDP已禁止在唇妊娠期使室用Ⅰb類藥物美西律FDA分類屬C類無致畸作萬用其不良反爐應(yīng)多與劑腹量有關(guān)少數(shù)孕丙婦可引輸起胎兒餅心動(dòng)過妥緩、宮坐內(nèi)生長挽遲緩、邀低體重想兒、新胡生兒低吉血糖、曬甲狀腺彩功能減鳳退等在妊娠期愁后3個(gè)月可安雨全使用美蟲西律Ⅰc類藥物普羅帕表酮(心律平)FDA分類屬C類無致畸肆作用用于治嫁療孕中3個(gè)月和末3個(gè)月的心勁律失常胎兒血藥糾濃度約為搖母血的30%～40%，對(duì)胎券兒尚無允副反應(yīng)暫報(bào)道可經(jīng)乳匹汁排泄就，對(duì)哺弄乳嬰兒晨的安全廟性尚不狀清楚（二）Ⅱ類抗心影律失常那藥物（β受體阻滯嗎劑）FDA分類屬C類，無致圈畸作用由于普萘陪洛爾阻滯各子宮肌β2-腎上腺綁素能受島體而刺監(jiān)激子宮蠢收縮導(dǎo)守致早產(chǎn)因此,妊娠期濫宜盡量扒使用選粘擇性β1-腎上腺雄素能受類體阻滯飼劑近年注灘意到阿子替洛爾想可降低葉嬰兒體澆重，相陷比之下彩，優(yōu)先醋選用美混托洛爾潑，分娩應(yīng)后立即渠評(píng)估新蓋生兒的故心率、角血糖和嫁呼吸狀恐態(tài)比索洛爾術(shù)目前應(yīng)用予經(jīng)驗(yàn)不多,尚待評(píng)估（三）Ⅲ類抗心律飄失常藥物胺碘酮FDA分類屬D類有無致畸健作用意見疲不一可使新生趨兒可出現(xiàn)溫心動(dòng)過緩輩、QT延長，嚴(yán)聯(lián)重者可出望現(xiàn)甲狀腺翼功能減低毀、早產(chǎn)、邊低體重兒紫、智力低板下等目前對(duì)宗妊娠期兼胺碘酮撐的應(yīng)用拴尚無定各論，總附體認(rèn)為茄“該藥壁是一種鬧非常有蓬效的但府也具有勝潛在毒屢性作用賣的藥物栗”因本藥襖對(duì)嬰兒叛發(fā)育和場健康可芬致嚴(yán)重連后果，鎖妊娠期帳僅限于掀用其他爛藥物無免效和有霉?jié)撛谥聨r死性的屈心律失脊常索他洛爾無致畸頑作用個(gè)別可引突起圍生期海窒息，輕痰度暫時(shí)性臘低血糖，撿尖端扭轉(zhuǎn)里型室速等非常有限些的經(jīng)驗(yàn)表巨明，該藥徐危險(xiǎn)性輕擾微，相對(duì)姓安全溴芐胺FDA分類屬C類對(duì)妊娠的甘影響所知司甚少由于其經(jīng)可導(dǎo)致秋永久性幟低血壓扒和嚴(yán)重合的血流吳動(dòng)力學(xué)孩不穩(wěn)定巧，僅在恥致命的捐情況下達(dá)才使用（四）Ⅳ類抗心史律失常首藥物維拉帕米(異搏定)FDA分類屬C類臨床發(fā)衣現(xiàn)可引僻起母體急和/或胎兒插心動(dòng)過半緩、傳擦導(dǎo)阻滯攔、收縮蛾力下降嘗、低血配壓可能減攪少子宮區(qū)血流量識(shí)而引起擦胎兒灌今注降低灑，尤其塘在靜脈秩注射時(shí)章，因此乏宜避免岸在應(yīng)用襲腺苷時(shí)察使用地爾硫卓FDA分類屬C類有無致畸魔作用，目知前尚不清可楚僅報(bào)道少徒數(shù)孕婦使帳用該藥,至今尚無活不良反應(yīng)秧報(bào)告小路結(jié)妊娠期心遍律失常在弊臨床較為黨常見，臨蜂床醫(yī)生首阻先應(yīng)區(qū)分棒是生理性楊還是病理益性，以及價(jià)心律失常田是否對(duì)血恒流動(dòng)力學(xué)孝有影響，控不能急于酬用藥；由于缺乏否對(duì)妊娠婦柜女的對(duì)照亡研究，更春沒有循證總醫(yī)學(xué)證據(jù)悔，所有抗課心律失常四藥都應(yīng)視豆為可能對(duì)闖胎兒有一雞定毒性，站應(yīng)盡可能逢避免使用忍，尤其在矮妊娠頭3個(gè)月內(nèi)刑；用藥應(yīng)遵放循個(gè)體化老原則，對(duì)騰孕婦和胎縫兒進(jìn)行系瓣統(tǒng)評(píng)估，累權(quán)衡利弊拘，盡量用冬最少劑量支和最短療虛程而達(dá)到辱最佳效果珠。四、其枝他心血牢管藥物地高辛FDA分類屬C類無致畸作彼用可能是喝妊娠期康間最安減全的藥悟物但過量可管發(fā)生中毒警，導(dǎo)致流宴產(chǎn)、胎兒療死亡少數(shù)可窯致低出端生體重蛙伴生長示遲緩原因：昨可能繼惱發(fā)于地巾高辛影層響胎盤批氨基酸性轉(zhuǎn)運(yùn)，羅或增強(qiáng)世子宮收沖縮，使德孕期與走分娩縮羊短,導(dǎo)致早產(chǎn)抗血栓緩藥物華法令FDA分類為X類動(dòng)物或敞人體研崖究均證備實(shí)有致彼畸作用北，發(fā)生加率為5-25撫%主要畸瘋形為“華法令育胎兒畸扔形綜合狐征”（顏面聽、手指畸贏形，視力秘下降，精廁神異常，紫皮膚改變艘）畸形發(fā)鍛生為劑鐵量相關(guān)川，發(fā)生柿于>5m厲g/日任何階眾段服用糠華法令雅可導(dǎo)致巴母親與饅胎兒出尺血禁用于復(fù)妊娠早召期（頭3個(gè)月）阿司匹林可通過茂胎盤可導(dǎo)致流猾產(chǎn)與胎兒頌發(fā)育遲緩因抑制呈前列腺用素合成洲，導(dǎo)致斧動(dòng)脈導(dǎo)鉛管閉合動(dòng)脈導(dǎo)管渡未閉的嬰經(jīng)兒服用阿硬司匹林是夕安全的目前仍柳有建議眾阿司匹昆林用于視預(yù)防先描兆子癇肝素不通過胎搞盤胎兒的右風(fēng)險(xiǎn)限率于母親刑出血帶襲來的影岸響妊娠心臟字病管理心力衰竭禁用AECI、ARB余同非妊掙娠病人血栓性疾防病妊娠后靜長脈血栓危盒險(xiǎn)增加5倍，動(dòng)脈只血栓危險(xiǎn)蜓是否增加遵尚有爭論血栓高危幟者應(yīng)給予奪普通肝素鎮(zhèn)或低分子維肝素預(yù)防濃治療血栓形賺成則給旅予持續(xù)艇靜滴肝郊素5-10天后改簽為皮下謀注射高血壓血壓控蔬制在160/鴨100m盤mHg以下，以扮防嚴(yán)重高懷血壓事件限鹽是界不合理拼的，因加高血壓詠孕婦血號(hào)容量比森正常血攻壓孕婦訓(xùn)低；因就此避免希使用噻彈嗪類利黑尿劑作驗(yàn)為一線緣瑞降壓藥長效二氫糠吡啶類鈣早拮抗劑、猜選擇性β1受體阻潮滯劑、α甲基多馬巴、拉慨貝洛爾魚是安全清有效的禁用AECI、ARB肺動(dòng)脈高季壓無論是補(bǔ)原發(fā)性旨或繼發(fā)槍性肺動(dòng)宋脈高壓懲，母親跑死亡率貓達(dá)30-棕70%，即便差