抗栓抗凝基礎(chǔ)培訓(xùn)

抗栓抗凝基礎(chǔ)培訓(xùn)第一頁，共95頁。概要心血管系統(tǒng)生理基礎(chǔ)與止凝血血栓形成機(jī)理心血管血栓栓塞性疾病------ 動脈粥樣硬化血栓形成與急性冠脈綜合征常用抗栓溶栓藥物作用機(jī)制第二頁，共95頁。心血管系統(tǒng)解剖生理基礎(chǔ)第三頁，共95頁。1、體循環(huán)(大循環(huán))

心室收縮:含氧和營養(yǎng)物質(zhì)豐富的鮮紅 色的動脈血左心室主動脈 毛細(xì)血管:物質(zhì)交換和氣體交換血 液變成含有代謝產(chǎn)物及 較多CO2的暗紅色的靜 脈血各級靜脈上、下腔靜脈冠狀靜脈竇右心房

第四頁，共95頁。

2、肺循環(huán)(小循環(huán))

右心房右心室收縮肺動脈干肺泡壁毛細(xì)血管網(wǎng):血液氣體交換排出CO2吸進(jìn)O2使靜脈血變成動脈血肺靜脈左心房

第五頁，共95頁。冠脈循環(huán):心臟---泵血動力器官 本身營養(yǎng)和能量來源-冠狀動脈:起于主動脈根部，分左右兩支行于心臟表面，從心外膜穿入心壁形成豐富毛細(xì)血管網(wǎng)-冠狀靜脈伴行冠狀動脈收集靜脈血，經(jīng)冠狀靜脈竇回流右心房

冠脈循環(huán)第六頁，共95頁。冠脈循環(huán)冠脈供血特點(diǎn)1心臟收縮時，血液不易通過，舒張時，心肌得到足夠的血供2心肌毛細(xì)血管密度高，約為2500根/mm2，每個心肌細(xì)胞伴隨一支毛細(xì)血管，有利攝氧和物質(zhì)交換3冠脈之間有豐富吻合支、側(cè)支冠脈阻力小，血流量大，占心排血量的5%，確保心臟有足夠的營養(yǎng)第七頁，共95頁。左主干左回旋支左前降支右冠脈第八頁，共95頁。第九頁，共95頁。生理性止凝血和血栓形成機(jī)理

Hemostasis&Thrombosis第十頁，共95頁。第十一頁，共95頁。正常止血機(jī)制正常生理性止血機(jī)制主要包括三個時相：血管收縮血小板血栓形成（初級止血）纖維蛋白凝塊形成與維持（次級止血）第十二頁，共95頁。

Ⅰ.神經(jīng)反射管腔收縮

血流變慢出血/停止

Ⅱ.內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWF、Fn促進(jìn)plt粘附

Ⅲ.釋放FIII啟動外源性凝血途徑

Ⅳ.暴露內(nèi)皮下膠原當(dāng)血管壁受損后促進(jìn)血小板粘附啟動內(nèi)源性凝血途徑第十三頁，共95頁。局部血凝塊的形成----

有賴于血小板的粘附、激活和聚集形成白色血栓血小板聚集形成血栓

血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下血小板粘附到內(nèi)皮下血小板血栓第十四頁，共95頁。

指血小板具有粘附于血管內(nèi)皮下膠原及其他異物表面的能力

需要物質(zhì)GPIb-ⅨvWF

III型膠原纖維結(jié)合蛋白（Fn）血小板的功能-----粘附VWF因子—血管性假血友病因子第十五頁，共95頁。血小板的功能------活化

指血小板在誘導(dǎo)劑的作用下，將胞漿內(nèi)特殊顆粒中的內(nèi)含物釋放出血小板的反應(yīng)-顆?！ぶ旅茴w?！と苊阁w與血小板粘附、聚集、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)動脈粥樣硬化等作用有關(guān)第十六頁，共95頁。血小板的功能-----聚集指活化后的血小板與血小板之間相互連接的特性參加因素GPIIb/IIIa纖維蛋白原鈣離子聚集誘導(dǎo)劑：ADP、腎上腺素、TXA2、花生四烯酸第十七頁，共95頁。血小板粘附與聚集的結(jié)果血小板大量聚集、粘附于血管破損處形成白色血栓暫時止血第十八頁，共95頁。血凝塊血小板血栓收縮蛋白纖維蛋白網(wǎng)收縮血清被擠出血塊縮小加固血小板的功能----促血塊收縮第十九頁，共95頁。初級止血過程血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 ——暴露膠原、組織因子、vWF因子血小板粘附：通過GPIb-IX受體連接vWF因子粘附膠原血小板激活：釋放多種因子，促進(jìn)血小板聚集血小板聚集：通過GPIIb-IIIa受體連接纖維蛋白原再連 接成網(wǎng)形成白色血栓——血小板血栓-----暫時止血第二十頁，共95頁。最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，產(chǎn)生促凝血活性凝血因子相互作用需要磷脂表面啟動次級凝血過程，形成纖維蛋白血栓加固脆弱的血小板血栓

血小板的功能----促凝活性

第二十一頁，共95頁。次級止血過程血小板激活及凝血系統(tǒng)啟動瀑布式凝血連鎖反應(yīng)(CASCADE)形成凝血酶(IIa)纖維蛋白原形成纖維蛋白纖維蛋白凝塊網(wǎng)羅紅細(xì)胞形成紅色血栓——

纖維蛋白血栓----持續(xù)止血第二十二頁，共95頁。目前公認(rèn)的凝血因子共14個，按羅馬字命名的有12個，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子正常情況下，所有因子都處于無活性狀態(tài)

第二十三頁，共95頁。

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXa（凝血酶原激酶）

V——————————————VaCa2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說）PF3

磷脂

凝血酶原(II因子)

凝血酶(IIa因子)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]內(nèi)皮下膠原暴露激活PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（TFIII）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa所需時間：X

Xa（凝血旁路）3~8min紅色血栓凝血因子的相互作用點(diǎn)凝血局限在損傷處第二十四頁，共95頁。磷脂PF3啟動凝血機(jī)制，形成血凝塊凝血因子相互作用血凝塊局限在損傷處來自組織因子TF來自血小板表面暴露第二十五頁，共95頁。血管壁損傷血管收縮膠原釋放組織因子內(nèi)源性途徑外源性途徑血小板粘附、聚集 Xa血小板聚集體凝血酶原凝血酶初期止血血栓二期止血血栓（白色血栓）（紅色血栓）正常凝血過程小結(jié)第二十六頁，共95頁。第二十七頁，共95頁。生理性抗凝血機(jī)制1 抗凝血酶

AT/AT3 合成： 肝細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 功能： 不可逆結(jié)合滅活I(lǐng)IaXaIXaXIaXIIa 肝素依賴性（增強(qiáng)抗IIa>2000倍） 第二十八頁，共95頁?？鼓傅诙彭?，共95頁。2蛋白C/S系統(tǒng) 包括PCPSTMAPCI主要滅活VaVIIIa3組織因子途徑抑制物

TFPI

外源途徑的主要抑制物 -直接抑制Xa -抑制TF-VIIa復(fù)合物生理性抗凝血機(jī)制第三十頁，共95頁。纖溶系統(tǒng)

它在體內(nèi)對血凝塊的溶解和維持強(qiáng)力血管系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。 纖溶系統(tǒng)包括：纖溶酶原，纖溶酶原激活物(t-PA，u-PA)、纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1、PAI-2)。

纖溶抑制作用位點(diǎn)：1. 在纖溶酶原激活劑水平(PAI-1、PAI-2)2. 在纖溶酶水平：通過2抗纖溶酶(2-AP)作用抑制纖溶酶活性第三十一頁，共95頁。纖溶和纖溶抑制

目的:適時和定點(diǎn)清除血栓(2-AP)FIBRIN游離tPA纖維結(jié)合蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)纖溶酶原激活物纖溶酶原激活抑制劑纖溶酶纖溶酶原2抗纖溶酶第三十二頁，共95頁。第三十三頁，共95頁。血栓栓塞性疾病第三十四頁，共95頁。血栓形成(thrombosis)血管局部血凝塊形成的過程血栓(thrombus)形成的血凝塊栓塞(embolism)局部形成的血栓順血流堵塞其他部位栓子(embolus)導(dǎo)致栓塞的血凝塊血栓形成與栓塞第三十五頁，共95頁。血管血栓栓塞性疾病動脈血栓形成/栓塞 急性冠狀動脈綜合征，腦血管血栓形成, 外周動脈血栓形成靜脈血栓形成/栓塞深靜脈血栓形成，肺栓塞全身血管血栓形成/栓塞彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)第三十六頁，共95頁。在動脈粥樣硬化血管內(nèi)，在斑塊破裂的基礎(chǔ)上形成富含血小板的血栓

全身性進(jìn)展型的病變,廣泛累及多處動脈血管床致死風(fēng)險:急性心肌梗死、缺血性腦卒中 血管性死亡動脈粥樣硬化血栓形成

Atherothrombosis第三十七頁，共95頁。血栓栓塞性疾病治療第三十八頁，共95頁。管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓動脈血栓的治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板治療動脈的特點(diǎn)第三十九頁，共95頁。管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小血小板不易聚集，多形成紅色血栓血小板成分少抗栓治療應(yīng)主要針對凝血酶(IIa)靜脈的特點(diǎn)第四十頁，共95頁。血栓形成的條件內(nèi)皮細(xì)胞或者血管壁損傷血液流變學(xué)因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態(tài)組織因子釋放、接觸激活第四十一頁，共95頁?？顾?antithrombosis)抗凝血酶(anticoagulation,antithrombin)抑制凝血酶的產(chǎn)生(generation)和活性(activity)抗血小板(antiplatelet)抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集(aggregation)溶栓(thrombolysis)/纖溶(fibrinolysis)降解纖維蛋白血栓抗栓與溶栓第四十二頁，共95頁?？顾ㄖ委?/p>

Antithrombosis抗血小板藥物第四十三頁，共95頁。粘附受體GPIb/IX------vWF受體GPIa/IIa------膠原受體GPIV、GPVI----膠原受體聚集受體GPIIb/IIIa------纖維蛋白原等受體激動劑受體二磷酸腺苷(ADP)受體凝血酶受體5-羥色胺(5-HT)受體TXA2

受體腎上腺素受體花生四烯酸受體血小板表面的受體第四十四頁，共95頁?？寡“逅幬颎PIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTxA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa

拮抗劑噻氯匹定氯吡格雷ASA腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取第四十五頁，共95頁。環(huán)氧化酶Cox抑制劑 阿司匹林ADP受體拮抗劑噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波利維)血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑單克隆抗體 abciximab阿昔單抗KGD環(huán)肽 integrelin非肽類 tirofiban lamifiban口服 fradafiban xemilofiban血小板GPIb受體拮抗劑 單克隆抗體、vonWillebrand樣肽或抑制劑抗血小板藥物的分類第四十六頁，共95頁。凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗肽血小板5-HT2受體拮抗劑安步樂克血栓素TXA2合成酶抑制劑Ridogrel磷酸二脂酶抑制劑雙密噠嗼(潘生丁)、西洛他唑前列腺素類似物NO供體抗血小板藥物的分類第四十七頁，共95頁。不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成與釋放及其誘發(fā)的血小板聚集血漿半衰期20分鐘口服:75mg -呈劑量依賴性地抑制Cox活性，100mg完全抑制TXA2的生物合成

-要迅速發(fā)揮作用，須使用300~325mg的負(fù)荷劑量，如溶栓前適應(yīng)癥: 急性治療(AMIUAIS)

二級預(yù)防(MIISTIASA)阿司匹林的作用機(jī)理第四十八頁，共95頁。氯吡格雷阻斷血小板膜上的ADP受體（P2Y12）抑制ADP對血小板聚集的放大作用，抗血栓形成抗炎作用抗增殖作用-抑制平滑肌細(xì)胞有絲分裂，阿司匹林（-）氯吡格雷作用機(jī)理第四十九頁，共95頁?？寡“寰奂幬锏臋C(jī)制JAMA.2004;292:1875-1882ADP-受體拮抗劑抵克利得氯吡格雷血栓素A2抑制劑劑阿司匹林糖蛋白(GP)IIb/IIIa受體抑制劑阿昔單抗埃替巴肽替羅非班

ADP對血小板聚集的放大作用第五十頁，共95頁。COX(環(huán)氧化酶)ADP(5’二磷酸腺苷)TXA2(血栓素)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla纖維蛋白原受體膠原、凝血酶TXA22活化TXA22ASA氯吡格雷和阿司匹林的協(xié)同作用

SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.第五十一頁，共95頁。氯吡格雷（波立維）的藥理學(xué)1吸收(口服):

快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速的肝臟代謝半衰期:8小時，但對于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才結(jié)束（血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次，2小時即起效，但3天后才能達(dá)到治療的平臺期（40~60%的抑制率）負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第五十二頁，共95頁。氯吡格雷75mg

最佳的抗血小板劑量（維持量）N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg

250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定第五十三頁，共95頁。負(fù)荷量氯吡格雷在3小時內(nèi)提供快速

和全部的抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.1000204060801.536242748時間(小時)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者第五十四頁，共95頁。氯吡格雷（波立維）用量、用法小結(jié)75mg起效迅速，但需3天才能達(dá)到40~60%的抑制作用負(fù)荷劑量300mg能快速起作用，3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果過往所有應(yīng)用于ACS的大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)首劑均采用300mg的負(fù)荷量

不論是否行PCI，ACS患者首次開始服用波立維，均應(yīng)給予至少300mg的負(fù)荷劑量，繼之75mg維持量1

近年來正在研究更高劑量（600、900mg）的首劑負(fù)荷量的益處與風(fēng)險1.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;345:494–502.第五十五頁，共95頁。雙嘧達(dá)莫（潘生?。〥ipyridamole抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板cAMP，降低血小板內(nèi)Ca2+，抑制血小板聚集抑制腺苷再攝取，增強(qiáng)血漿腺苷含量與活性，增加血小板cAMP，抑制血小板聚集抑制腺苷再攝取，擴(kuò)張冠脈 50-75mg,tid,po,飯前應(yīng)用：人工心瓣膜，PAD，TIA,IS第五十六頁，共95頁。血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑第五十七頁，共95頁?？顾ㄖ委?/p>

Antithrombosis抗凝藥物第五十八頁，共95頁。

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXa（凝血酶原激酶）

V——————————————VaCa2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說）PF3

磷脂

凝血酶原(II因子)

凝血酶(IIa因子)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa參加因子：所需時間：X

Xa（凝血旁路）VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂3~8min第五十九頁，共95頁。1．間接凝血酶抑制劑肝素、低分子肝素、類肝素2．直接凝血酶抑制劑水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等3

維生素K依賴性(IIVIIIXX)抗凝劑 主要為香豆素類，如華法林(口服抗凝劑OAC)抗凝藥物分類第六十頁，共95頁。肝素抗凝的作用機(jī)理及應(yīng)用:抗凝藥物普通肝素低分子量肝素關(guān)鍵的凝血因子：II 凝血酶原IIa凝血酶III 組織凝血激酶，組織因子X Stuart-Prower因子Xa凝血酶原激酶

第六十一頁，共95頁。肝素的作用機(jī)制

與ATⅢ（抗凝血酶III）結(jié)合成肝素-ATⅢ復(fù)合物復(fù)合物可催化滅活凝血因子IIa、Xa、Ixa和XIIa，

IIa和Xa最易受抑制與血小板結(jié)合，抑制血小板功能，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinandlow-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S–94S.第六十二頁，共95頁。凝血級聯(lián)反應(yīng)VIIVIIaIIa

IIPLCa++VXaXIIVIIIaIXaATIIIATIIIXIa第六十三頁，共95頁。兩條凝血途徑的交匯點(diǎn)或者共同通路因子Xa作用：對凝血瀑布誘導(dǎo)和放大

反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ一個分子的因子Xa產(chǎn)生

1800個凝血酶分子因子Xa是核心因子第六十四頁，共95頁。普通肝素 局限性： -藥代動力學(xué) -生理特性 -抗凝作用第六十五頁，共95頁。藥代動力學(xué)特性

(1)

生物利用度皮下注射吸收半衰期排除普通肝素低:25-30%慢短(IV或SC):?-1小時混合：內(nèi)皮和腎臟>劑量依賴性(1)SAMAMAM.,ACARJ.,Traitementsantithrombotiques.MASSONed1993注射后的肝素大約只有1/3與AT結(jié)合，正是這少部分肝素發(fā)揮著大部分的抗凝作用；同時清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素濃度的不確定性，并最終影響抗凝效果與劑量的非線性關(guān)系第六十六頁，共95頁。普通肝素 藥代動力學(xué)的局限性注射后的肝素大約只有1/3與AT結(jié)合，正是這少部分肝素發(fā)揮著大部分的抗凝作用；清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素濃度的不確定性，強(qiáng)度與持續(xù)時間不與給藥劑量成正比；在固定治療劑量下劑量響應(yīng)的不可預(yù)測性。HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinandlow-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S–94S.第六十七頁，共95頁。普通肝素 生理特性局限性 -結(jié)合于血小板，影響其功能

導(dǎo)致出血副作用第六十八頁，共95頁。普通肝素 抗凝局限性 -抗Xa:IIa活性比值1：1

抗凝作用的同時增加出血副作用第六十九頁，共95頁。肝素分子量大小與抗凝血酶結(jié)合的不同低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）…………使凝血因子IIa失活至少需要18個糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa低分子肝素少于18個糖單位，對凝血因子IIa的作用較小,但可使Xa失活的活性更強(qiáng)，如依諾肝素的抗Xa/抗IIa比=3~4:1普通肝素都有18個以上的糖單位，形成的肝素-ATⅢ復(fù)合物對IIa和Xa具有同等滅活作用（1：1）第七十頁，共95頁。Xa，IIa因子的比例的意義：對Xa因子的滅活越強(qiáng)，產(chǎn)生的抗凝作用越強(qiáng)；對IIa因子的滅活，將抑制正常的出血止血過程，引起出血的副作用。

抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越強(qiáng)，同時出血副作用發(fā)生率也相對更低

。第七十一頁，共95頁。普通肝素的局限性:高度變化的劑量-響應(yīng)，無法預(yù)測的抗凝血效果（由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除），生物利用度差。與血小板結(jié)合

抑制血小板功能，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)

肝素導(dǎo)致的血小板減少癥需aPTT監(jiān)測療效反跳？停藥后(血栓形成過程的恢復(fù)或加?。┤毖录黾涌筙a:抗IIa=1:1易導(dǎo)致非病變部位的出血第七十二頁，共95頁。第七十三頁，共95頁。發(fā)展低分子量肝素(LMWH)的目的：

保持最大限度的抗因子X作用>>

最大限度的抗凝作用

＋

具有最小的抗凝血酶(IIa)作用 >>

最小出血危險性

低分子量肝素(LMWH)第七十四頁，共95頁。第七十五頁，共95頁。低分子肝素的不同平均分