手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2

化學(xué)制藥工藝第三章手性制藥工藝第一節(jié)概述一、

手性及手性化合物二、手性藥物的分類三、

手性藥物的制備技術(shù)四、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則1.手性藥物合成工藝控制首先，在研究手性藥物制備工藝時(shí)，可根據(jù)手性中心的引入方式，采取有效的過(guò)程控制手段，嚴(yán)格控制手性原料與美不反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度，引入手性中心后的各反應(yīng)中間體也應(yīng)結(jié)合反應(yīng)機(jī)理，對(duì)可能產(chǎn)生的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行有效的分離、控制。這樣，就能與終產(chǎn)品的質(zhì)量控制相結(jié)合，達(dá)到全面控制產(chǎn)品光學(xué)純度的目的。五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2.起始原料的控制“終產(chǎn)品中的手性中心是從光學(xué)純的起始原料或試劑中引入的，在后續(xù)的制備過(guò)程中，不再涉及手性中心的構(gòu)型改變，或涉及的構(gòu)型改變是可控的?！苯K產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過(guò)程是否會(huì)影響到巳有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度。五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證熔點(diǎn)溶解度色譜保留行為紅外光譜(InfraredSpectroscopy,IR)核磁共振譜(NuclearMag-neticRe、onance,NMR)五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4.制劑及工藝控制手性藥物制劑研究的總體目標(biāo)與普通化學(xué)藥物是一致的，但其不同之處在于研究過(guò)程中要保證手性藥物構(gòu)型不變。手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況也是手性藥物制劑劑型選擇時(shí)需要考慮的重要因素，如其穩(wěn)定的pH范圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況，對(duì)光、熱、空氣等因索的穩(wěn)定悄況等。如果研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下構(gòu)型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生構(gòu)型變化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型。五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則5.質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制在對(duì)手性藥物進(jìn)行質(zhì)址研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝與各手性中心的穩(wěn)定性確定需研究控制的立體異構(gòu)休雜質(zhì)，并注意驗(yàn)證各種手性分析方法的立體專屈性；在制定質(zhì)鼠標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)綜合各方面的研究數(shù)據(jù)，合理有效地監(jiān)控產(chǎn)品的光學(xué)特性與光學(xué)純度；在穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)設(shè)立靈敏、立體專屈性的光學(xué)純度檢測(cè)指標(biāo)，以監(jiān)測(cè)構(gòu)型的穩(wěn)定性。五、手性藥物合成工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則6.穩(wěn)定性研究手性藥物穩(wěn)定研尖基本原則和方法總體上與普通化學(xué)藥物一致，但手性藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)還需重點(diǎn)考察藥物構(gòu)型的穩(wěn)定性，即通過(guò)設(shè)立適宜的光學(xué)純度檢查項(xiàng)目和采用靈敏、立體專屬性的檢查方法（如立體異構(gòu)體檢查等），