糖尿病及降糖藥物

糖尿病及降糖藥物2021/10/101糖尿病2021/10/102分型：四種類型1型5%β細(xì)胞破壞2型90%胰島素抵抗伴胰島素分泌不足特異型2~3%繼發(fā)性妊娠期2%妊娠中發(fā)生2021/10/103脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對(duì)胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA

↑脂毒性2021/10/1042型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素分泌減少肝糖生成增加肝臟高血糖癥葡萄糖攝取減少肌肉AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994胰腺2021/10/1052型糖尿病的發(fā)病及發(fā)展:

2021/10/106確診：三條標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖≥7.0mmol/L重復(fù)一次餐后血糖≥11.1mmol/L重復(fù)一次OGTT2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L2021/10/107調(diào)節(jié)異常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖異常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量減低（IGT）：OGTT2h血糖7.8~11mmol/L2021/10/108評(píng)估病情：HbA1c和FA糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L2021/10/109胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)性遺傳肥胖老年運(yùn)動(dòng)，久坐胰島素抵抗高胰島素血癥血糖FFA肝臟運(yùn)動(dòng)-細(xì)胞分泌胰島素FFAVLDL-CHDL-C平滑肌細(xì)胞LDL-受體活性脂蛋白合成腎上腺活性Na+潴留Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血癥粥樣硬化高血壓J.DiabetesComplications1998；2：1102021/10/1010危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥微血管病變眼睛腎臟神經(jīng)大血管病變?nèi)毖孕呐K病中風(fēng)周圍血管病變足高血糖高血壓血脂異常凝血功能障礙吸煙2021/10/1011治療：血糖目標(biāo)水平一般人群＞70歲者

空腹血糖4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L餐后血糖4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血紅蛋白＜6.5%＜7.5%2021/10/1012治療：其他目標(biāo)水平血壓130/80mmHg體重指數(shù)＜25總膽固醇＜4.5mmol/LLDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L2021/10/1013國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的代謝綜合癥定義危險(xiǎn)因子腹型肥胖* 男 女甘油三酯HDL-C

男 女血壓空腹血糖判定水平腰圍

>90cm >80cm150mg/dL(1.7mmol/L)<40mg/dL(1.03mmol/L)<50mg/dL(1.3mmol/L)130/85mmHg100mg/dL(5.6mmol/L)*腰圍根據(jù)人種定義2021/10/1014不同人種代謝綜合癥診斷的腰圍定義國(guó)家/人種 腰圍 歐洲 男

94cm

女

80cm

南亞 男

90cm

女

80cm 中國(guó) 男

90cm

女

80cm

日本 男

85cm

女

90cm 2021/10/1015降糖藥物2021/10/1016糖尿病藥物的分型促胰島素分泌劑非磺脲類藥物（格列奈類）：瑞格列奈(諾和龍)那格列奈(唐力)磺脲類藥物: 第一代：甲苯磺丁脲（D860）氯磺丙脲

第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）

格列吡嗪（瑞易寧）格列齊特（達(dá)美康/美吡達(dá)）格列喹酮（糖適平）

第三代:格列美脲(亞莫利)增加胰島素敏感性雙胍類藥物: 二甲雙胍(格華止及GENERICS)胰島素增敏劑:羅格列酮(文迪雅)吡格列酮(艾汀)葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖(拜唐蘋/卡博平)伏格列波糖(倍欣)胰島素諾和靈甘舒霖2021/10/1017商品名化學(xué)名制造公司作用機(jī)制研究及試驗(yàn)諾和龍/孚來迪瑞格列奈諾和諾德/森豪刺激1相INS分泌唐力那格列奈諾華刺激1相INS分泌NAVIGATOR達(dá)美康格列齊特施維雅長(zhǎng)效磺脲類瑞易寧格列吡嗪輝瑞磺脲類糖適平格列喹酮北京萬輝磺脲類亞莫利/伊瑞格列美脲安萬特/達(dá)因磺脲類DREAM拜唐蘋/卡博平阿卡波糖拜耳/華東-糖苷酶抑制劑STOP薈萃分析倍欣伏格列波糖武田-糖苷酶抑制劑文迪雅羅格列酮葛蘭素史克PPAR-r激動(dòng)劑GOOD艾汀/卡司平吡格列酮大陽(yáng)/華東PPAR-r激動(dòng)劑2021/10/1018商品名化學(xué)名制造公司美迪康二甲雙胍深圳中聯(lián)二甲雙胍二甲雙胍北京雙鶴二甲雙胍二甲雙胍北京天安二甲雙胍二甲雙胍天津正安二甲雙胍二甲雙胍江蘇昆山倍順二甲雙胍緩釋片成都恒瑞泰白二甲雙胍緩釋片江蘇正大天晴君力達(dá)二甲雙胍腸溶片北京圣永二甲雙胍腸溶片二甲雙胍江蘇利齡迪化糖錠二甲雙胍澳大利亞2021/10/1019ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs磺脲類和格列奈類二甲雙胍TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑

藥理作用作用機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌抑制胰腺細(xì)胞ATP依賴K+通道減少肝臟糖異生,增加肌肉對(duì)胰島素敏感性不明確，可能是AMPK增加肌肉對(duì)胰島素敏感性，減少肝臟糖異生激動(dòng)PPAR抑制胃腸道吸收碳水化合物抑制小腸-糖苷酶FPG(mg/dL)60–7060–7035–40*20–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.5*0.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加*下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用不良反應(yīng)低血糖*胃腸道反應(yīng)，乳酸性酸中毒水腫,肝毒性**胃腸道功能紊亂，肝毒性AnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無***肝毒性主要為曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮較少2021/10/1020胰島素釋放促進(jìn)劑 磺酰脲類

第一代產(chǎn)品:20世紀(jì)50年代甲苯磺丁脲(D860)

第二代產(chǎn)品:20世紀(jì)80年代達(dá)美康、美呲達(dá)、優(yōu)降糖 第三代產(chǎn)品：亞莫力（格列美脲） 格列萘類：瑞格列奈

相同:

作用機(jī)制 不同:

藥代動(dòng)力學(xué)、副作用第二代產(chǎn)品起效快、作用時(shí)間短可經(jīng)膽道排泄,輕度腎損害患者可使用2021/10/1021胰島素釋放促進(jìn)劑的局限性治療失效率高:原發(fā)10~15%

繼發(fā)每年5~10%

作用于胰腺,可引起高胰島素血癥和低血糖與其他藥物作用,可增加低血糖危險(xiǎn)

增加體重沒有對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的保護(hù)作用肝、腎功能損害時(shí)慎用嚴(yán)重內(nèi)科和外科應(yīng)激狀態(tài)時(shí)治療無效嚴(yán)重腎衰、兒童及

妊娠時(shí)禁用2021/10/1022阿卡波糖特點(diǎn)

口服制劑,與每餐第一口飯同時(shí)服用

機(jī)制:

競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣a-糖苷酶降低腸道葡萄糖吸收

特點(diǎn):

-顯著降低餐后血糖

-對(duì)胰島素抵抗、脂質(zhì)水平和體重?zé)o影響

-不被吸收,腎衰患者可使用2021/10/1023阿卡波糖的局限性對(duì)降低空腹血糖無直接作用且療效弱降低HbA1c最大效應(yīng)不超過1.0％左右胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重:發(fā)生率40~70%

無長(zhǎng)期臨床觀察證明其對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥及心血管病多重危險(xiǎn)因素的益處顯著升高轉(zhuǎn)氨酶,美國(guó)FDA規(guī)定每天使用不能超過600mg18歲以下患者、妊娠期、哺乳期婦女禁用2021/10/1024噻唑烷二酮類(TZD)—格列酮類作用機(jī)制： 激活過氧化酶增殖活性受體，提高肌肉/脂肪組織對(duì)胰島素敏感性作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大臨床推薦劑量降低 HbA1C1.0~1.2%

脂代謝： 羅格列酮(文迪亞)---HDL，總膽固醇，LDL(大而疏LDL)；對(duì)甘油三酯作用與基線水平有關(guān) 匹格列酮(艾汀)---HDL，甘油三酯 與二甲雙胍(格華止)，磺酰脲類和胰島素聯(lián)合使用，療 效增加主要不良反應(yīng)：鈉水潴留，水腫，心衰；肝毒性；體重增加2021/10/1025格華止2021/10/1026生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收 食物延緩其吸收血濃度 最高峰值1~2g/ml血漿半衰期 1.5~4.9小時(shí)藥學(xué)半衰期二室分布（紅細(xì)胞為第二儲(chǔ)藏室），17小時(shí)代謝 不在肝臟代謝清除 12小時(shí)內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過 腎小球?yàn)V過及腎小管分泌而清除格華止的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2021/10/1027Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖格華止?作用機(jī)制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑2021/10/1028葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格華止?AMPK活性甘油三酯格華止?作用機(jī)制－－生化水平2021/10/1029格華止?具有胰島素增敏作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血漿胰島素0246810磺脲類胰島素飲食格華止糖化血紅蛋白

(HbA1C)格華止磺脲類飲食胰島素67890246810隨機(jī)分組后時(shí)間(年)中位

%HbA1C-50-2502550隨機(jī)分組后時(shí)間

((年)中位變化

(pmol/L)2021/10/1030格華止?是唯一可以降低體重的口服降糖藥磺脲類和格列奈類格華止TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用AnnInternMed.1999;131:281-3032021/10/1031UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍常規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間(年)平均改變(kg)UKPDS:二甲雙胍對(duì)體重的作用2021/10/1032*****************-4-202468體重(%與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變)二甲雙胍磺脲類ClarkeRainsCollierJ-kuttyNouryHermannHermannBoydCampbell薈萃分析:磺脲類凈差別(+)4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001二甲雙胍和體重調(diào)節(jié)2021/10/1033均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格華止?對(duì)體脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).2021/10/1034格華止?劑量-效應(yīng)研究2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)安慰劑(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg?(n=73)2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)?*???*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200終點(diǎn)血糖比基線的平均差異(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰劑的平均差異(%)?療程7周GarberAJ.AmJMed1997;102:491-72021/10/1035格華止?使用劑量小結(jié)在500mg-2550mg/d的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500mg/d最佳控制血糖效果：2000mg/d對(duì)肥胖患者有額外益處：2550mg/d2021/10/1036大于1000mg/d時(shí)胃腸道副作用

無劑量依賴性關(guān)系格華止?劑量

(mg/day)%患者胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率胃腸道副反應(yīng)停藥率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-72021/10/1037Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）2021/10/1038IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療2021/10/1039

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療2021/10/1040胃腸道反應(yīng)

-輕度、短暫、自限

-與食物同服可減輕

維生素B12

吸收減少

-長(zhǎng)期治療產(chǎn)生,無顯著臨床意義

乳酸水平增高

-輕度增高,餐后明顯

-減少乳酸糖異生,但不增加骨骼肌的乳酸生成

-伴嚴(yán)重腎功能不全可導(dǎo)致乳酸中毒格華止的臨床安全性

2021/10/1041藥物相關(guān)性不良反應(yīng)

AmJMed1997;103（6）:491*p<.05格華止（任何劑量）與安慰劑比較?

消化道反應(yīng)包括腹瀉、惡心、消化不良僅有5%的病人因治療相關(guān)的不良事件而中止二甲雙胍的治療

消化道反應(yīng)與劑量無關(guān)有不良反應(yīng)的病人

(%)格華止劑量

(mg)安慰劑(n=79)1513500(n=73)25161000(n=73)30291500(n=76)26242000(n=73)27232500(n=77)3029所有不良事件*消化道反應(yīng)*?2021/10/1042

二甲雙胍積累造成的代謝性并發(fā)癥發(fā)生率很低,每年0.003%;死亡率高,約50%

糖尿病合并其他內(nèi)科和外科問題時(shí)易發(fā)生

-腎功能不全:腎實(shí)質(zhì)病變和腎灌注不足

-肝功能不全:乳酸清除能力受限

特點(diǎn):

二甲雙胍濃度>5ug/ml

血乳酸水平>5mmol/L、血PH下降乏力肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適體溫不升、低血壓、頑固性心動(dòng)過緩乳酸酸中毒2021/10/1043禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏

-行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查

注意

-肝功能不全者慎用

-避免飲酒

-監(jiān)測(cè)腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用格華止使用注意事項(xiàng)2021/10/1044輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選磺脲類藥物效果不理想,可聯(lián)用

1型糖尿病患者使用胰島素血糖波動(dòng)大者,可聯(lián)用對(duì)糖耐量異常者可防止其發(fā)展成糖尿病(非說明書適應(yīng)癥)

減少大血管病變的危險(xiǎn)性小劑量開始，逐漸(4周)增至較高水平(1000~2000mg/天)格華止適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用

2021/10/1045格華止特點(diǎn)格華止作用于胰島素受體后過程，提高胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)格華止可降低糖代謝異?；颊叩牟秃笱呛涂崭寡歉袢A止可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗/糖尿病患者的脂代謝紊亂，減輕體重格華止有效劑量應(yīng)在500~2550mg/天，必要時(shí)可達(dá)2500mg/天格華止乳酸性酸中毒罕見，主要與腎功能有關(guān)。任何可能降低腎清除的狀態(tài)，不應(yīng)使用格華止。2021/10/1046臨床研究臨床終點(diǎn)和替代終點(diǎn)---臨床終點(diǎn)：以病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中)發(fā)生為研究目的替代終點(diǎn)：以某些可以預(yù)測(cè)病人生命危險(xiǎn)性的臨床指標(biāo)(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，腦血流量等）為研究評(píng)價(jià)指標(biāo)重大的格華止臨床研究UKPDS:

以糖尿病患者為研究對(duì)象，考察抗糖尿病藥物或其他有關(guān)藥物對(duì)病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中)的作用DPP:

以糖代謝異常，但尚未能診斷糖尿病的病人為研究對(duì)象，考察對(duì)各種干預(yù)人體代謝過程的方法和藥物對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展以及其他臨床終點(diǎn)或危險(xiǎn)因素的影響。2021/10/1047UKPDS英國(guó)前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,19982021/10/1048第一項(xiàng)表明可以在多種族高危（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗(yàn)由權(quán)威的美國(guó)糖尿病、消化和腎病研究 院(NIDDK)牽頭全美27個(gè)臨床研究中心參與格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-4032021/10/1049分組：第1組：改變生活方式，（低脂，鍛煉150分鐘/周 體重7％。第2組：格華止治療（850mg，一天兩次）第3組：對(duì)照組，應(yīng)用安慰劑藥片第4組：接受標(biāo)準(zhǔn)飲食、運(yùn)動(dòng)與曲格列酮治療格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-4032021/10/1050DiabetesPreventionProgram0

1

2

3

4010203040安慰劑(n=1082)二甲雙胍(n=1073,P<0.001vs安慰劑)糖尿病累積發(fā)生率(%)危險(xiǎn)性下降二甲雙胍：31%生活方式改變：58%強(qiáng)化生活方式改變(n=1079,P<0.001vs安慰劑)NEnglJMed2002;346:393-4032021/10/105144%31%11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止6.71612840DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防中青年IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DMNEnglJMed2002;346:393-4032021/10/105216128401.3%1.6%5.3%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止BMIDPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防超重IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DMNEnglJMed2002;346:393-4032021/10/1053DPP:格華止停用后的療效020406080無糖尿病糖尿病無糖尿病糖尿病停藥前停藥后格華止安慰劑OR

95%CI

P

停藥前

0.66

0.54–0.82

<0.001停藥后

0.75

0.62–0.92

0.005ModifiedonDiabetesCare2003;26:9772021/10/1054DPP

結(jié)論兩種干預(yù)手段的耐受性與安全性均良好。兩種干預(yù)手段對(duì)所有種族、無論男女均有效。強(qiáng)化生活方式能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)58%,格華止能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)31%.格華止更適用于超重及青、中年IGT患者格華止預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的療效穩(wěn)定，可靠NEnglJMed2002;346:393-403DiabetesCare2003;26:9772021/10/1055 “將糖尿病發(fā)病每向后延緩1年，意味著多得到了1年無痛苦、無殘疾的生活，并且無需因此而增加醫(yī)療支出，DPP的發(fā)現(xiàn)向遏制并最終逆轉(zhuǎn)2型糖尿病高發(fā)的目標(biāo)邁出了重大的一步”--Dr.AllenSpiegelDPP研究負(fù)責(zé)人之一,國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所(NIDDK)主任格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)2021/10/1056競(jìng)爭(zhēng)銷售——針對(duì)拜唐蘋2021/10/1057格華止VS拜糖蘋格華止拜糖蘋降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保護(hù)有無體重維持或減輕不改變循證醫(yī)學(xué)證據(jù)UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP-NIDDMIDF指南中的地位超重、肥胖一線三線非超重、肥胖一線一線價(jià)格2021/10/1058ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs磺脲類和格列奈類二甲雙胍TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑

藥理作用作用機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌抑制胰腺細(xì)胞ATP依賴K+通道減少肝臟糖異生,增加肌肉對(duì)胰島素敏感性不明確，可能是AMPK增加肌肉對(duì)胰島素敏感性，減少肝臟糖異生激動(dòng)PPAR抑制胃腸道吸收碳水化合物抑制小腸-糖苷酶FPG(mg/dL)60–7060–7035–40*20–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.5*0.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加*下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用不良反應(yīng)低血糖*胃腸道反應(yīng)，乳酸性酸中毒水腫,肝毒性**胃腸道功能紊亂，肝毒性AnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無***肝毒性主要為曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮較少2021/10/1059拜唐蘋聯(lián)合用藥的順應(yīng)性極差UKPDS顯示拜唐蘋胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)40％在UKPDS第一年和第三年拒絕服用阿卡波糖的比例為51%和61%ADA評(píng)價(jià)因胃腸道不良反應(yīng)而退出治療的比例高2021/10/1060從MeRIA7到MeRIA41薈萃分析：

阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的終點(diǎn)事件危險(xiǎn)？2021/10/1061MeRIA7薈萃分析對(duì)使用阿卡波糖治療2型糖尿病患者的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析采用Cox回歸模型對(duì)心血管指標(biāo)進(jìn)行分析主要終點(diǎn)：1）心血管事件的發(fā)病率和死亡率

2）代謝指標(biāo)：血糖、胰島素和血脂 3）不良反應(yīng)HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.2021/10/1062阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者心血管事件的影響Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200.38830.48–0.880.19–2.050.31–1.810.36–1.580.21–1.450.24–2.560.16–0.800.45–1.360.650.620.750.750.550.780.360.79任一心血管事件心血管死亡卒中/腦血管意外外周血管病變心衰血管再通術(shù)

心肌梗死心絞痛P值95%可信區(qū)間危險(xiǎn)系數(shù)心血管事件HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.2021/10/1063阿卡波糖是否真的降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件？2021/10/1064MeRIA41薈萃分析背景（一）不同糖尿病治療指南對(duì)阿法糖苷酶抑制劑（AGI）的重要性并未達(dá)成一致荷蘭糖尿病治療指南和英國(guó)皇家全科醫(yī)師學(xué)會(huì)：建議只有當(dāng)其它降糖藥物有禁忌癥時(shí)，才使用AGI，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持歐洲糖尿病治療指南和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)：推薦AGI作為糖尿病治療的一線用藥或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，但未提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63

MeRIA7研究結(jié)果顯示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危險(xiǎn)2021/10/1065MeRIA41薈萃分析對(duì)至少歷時(shí)12周、使用AGI單藥治療的41項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析采用Meta-分析方法對(duì)已有的41項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和定量統(tǒng)計(jì)合并主要終點(diǎn)：1）糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)病率和死亡率 2）代謝指標(biāo)：血糖、胰島素和血脂 3）不良反應(yīng)VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-632021/10/1066P＝NSvs安慰劑糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件包括心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、截肢、失明和腎衰阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率無影響HolmanRR,etal.DiabetesCare.1999;22(6):960-42021/10/1067阿卡波糖用量超過50mgtid時(shí)，降糖效果無改變阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-632021/10/1068阿卡波糖的不良反應(yīng)具有劑量依賴性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-632021/10/1069阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者的血脂水平無影響血脂種類藥物影響甘油三酯降低0.09mmol/lP＝0.06總膽固醇HDL-C無影響無影響LDL-C無影響VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-632021/10/1070MeRIA41薈萃分析結(jié)論阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂異常阿卡波糖用量超過50mg，tid時(shí)，其療效無改變，不良反應(yīng)明顯增多VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-632021/10/1071MeRIA41較MeRIA7薈萃分析更客觀MeRIA7MeRIA41入選試驗(yàn)41項(xiàng)聯(lián)合檢索權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)7項(xiàng)包括醫(yī)藥公司內(nèi)部資料試驗(yàn)方法單藥和聯(lián)用其它降糖藥單藥治療調(diào)查偏倚發(fā)表偏倚無有有無混雜偏倚有無VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.2021/10/1072ADA對(duì)各類降糖藥物的藥理作用評(píng)價(jià)藥物 胰島素分泌 肝糖輸出 外周糖攝取磺酰脲類

二甲雙胍

-糖苷酶抑制劑

羅格列酮

胰島素

DIABETESCARE2001,24(S1)2021/10/1073格華止是唯一被證實(shí)減少大血管并發(fā)癥的口服降糖藥心血管保護(hù)作用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)格華止UKPDS34有獨(dú)立于降糖α–糖苷酶抑制劑不確定格列酮類磺脲類無待研究無格列奈類待研究無口服降糖藥UKPDS33MeRIA41薈萃分析2021/10/1074IGT的干預(yù)

STOP-NIDDM研究共9個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心參與評(píng)價(jià)拜唐蘋對(duì)IGT轉(zhuǎn)變成2型糖尿病的延緩或預(yù)防作用2021/10/1075阿卡波糖在不同年齡的IGT患者中降低2型糖尿病進(jìn)展危險(xiǎn)程度比較IGT的干預(yù)

STOP-NIDDM研究2021/10/1076格華止對(duì)中青年IGT的干預(yù)包括白人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、美洲印第安人和亞洲人2021/10/1077不同人群IGT的發(fā)病機(jī)制差異2021/10/1078格華止干預(yù)IGT從改善胰島素抵抗入手阿卡波糖干預(yù)IGT的效果來自對(duì)餐后高血糖的降低，減少細(xì)胞功能衰竭的影響格華止對(duì)IGT的干預(yù)更符合中青年IGT人群的發(fā)病機(jī)制IGT的干預(yù)

2021/10/1079格華止，有效增加胰島素敏感性2021/10/10802021/10/10812021/10/1082Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）2021/10/1083IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療2021/10/1084

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療2021/10/1085競(jìng)爭(zhēng)銷售——針對(duì)文迪雅(羅格列酮)2021/10/1086格華止VS文迪雅格華止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱

對(duì)餐后血糖無影響大血管保護(hù)證據(jù)充分不充分體重維持或減輕增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)UKPDSDPPPROactive

IDF指南中的地位超重、肥胖一線三線不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)肝毒性、水腫、心衰等

2021/10/1087ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs磺脲類和格列奈類二甲雙胍TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑

藥理作用作用機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌抑制胰腺細(xì)胞ATP依賴K+通道減少肝臟糖異生,增加肌肉對(duì)胰島素敏感性不明確，可能是AMPK增加肌肉對(duì)胰島素敏感性，減少肝臟糖異生激動(dòng)PPAR抑制胃腸道吸收碳水化合物抑制小腸-糖苷酶FPG(mg/dL)60–7060–7035–40*20–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.5*0.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加

升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加*下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用不良反應(yīng)低血糖*胃腸道反應(yīng)，乳酸性酸中毒水腫,肝毒性**胃腸道功能紊亂，肝毒性AnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JC