小兒藥物的肝臟代謝和肝損害

小兒藥物的肝臟代謝和肝損害朱啟镕復旦大學附屬兒科醫(yī)院藥物性肝病

（Druginducedliverdisease,DILD）藥物性肝病確切的發(fā)病率很難有精確數(shù)字；相當一部分臨床無癥狀，只有肝生化異常，被忽略；每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～10萬；20世紀60～70年代，美國、丹麥報道住院黃疸中2％與藥物有關；

80年代以來國外多處肝病中心報告：

擬診肝炎中藥物性肝病占10％～40％急性肝衰中由藥物引起占15％～40％兒科醫(yī)院近3年擬診肝病中檢出

病毒性肝炎病例情況肝炎類型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37總計269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重視小兒藥物性肝損害隨著藥物種類的不斷增多藥物性肝損害不斷增加；癥狀性藥物肝損如厭食、乏力、黃疸、肝區(qū)隱痛和肝大等；亞臨床型藥物性肝病發(fā)生率遠比有癥狀和黃疸者高；臨床濫用藥物，尤其抗生素、激素；

要高度警惕藥物性肝損小兒肝臟的代謝和生理特點正常成人肝臟約占體重的1／40～1／50，胎兒新生兒肝臟體積相對較大，達體重1／20；兒童期肝臟絕對重量和體積不斷增大，但其相對體積和重量卻不斷減少；肝臟是體內(nèi)代謝最主要的器官，有多種多樣代謝功能。肝臟有雙重血供(肝A、V)接受：氧、營養(yǎng)物和初代謝物；

從消化道吸收物質(zhì)→門靜脈→肝臟

代謝作用轉(zhuǎn)化解毒肝臟膽道系統(tǒng)小腸溝通（起消化及排泄作用）

肝臟代謝產(chǎn)物、助消化物質(zhì)隨膽汁分泌排入腸道肝臟的酶類有約數(shù)百種，在各種物質(zhì)代謝中起重要作用

使其在糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素、激素類的代謝肝臟的功能：合成、分泌、生物轉(zhuǎn)化、排泄營養(yǎng)物質(zhì)有毒物質(zhì)十二指腸乳頭胰腺膽囊十二指腸水平部十二指腸頭部膽總管膽囊管十二指腸末端左肝管右肝管左肝右肝肝總管胰腺管兒童期，有些肝臟生物轉(zhuǎn)化酶活力有年齡段差別新生兒肝臟對外來物質(zhì)代謝能力較弱藥物類代謝隨年齡增長而漸轉(zhuǎn)成熟肝臟對藥物的代謝口服藥必須是脂溶性或具有一定程度親脂性

藥物才能通過腸道細胞膜進入體內(nèi)否則不被吸收以原形腸道排出靜脈、肌注藥物同樣必須具有脂溶性或親脂性

才能與血漿蛋白結(jié)合，否則很快經(jīng)腎臟從尿排出唯獨肝臟是代謝親脂性藥物的場所代謝途徑藥物→藥物蛋白結(jié)合物→

肝血竇→

狄氏間隙→

肝細胞

→

進入肝細胞生物轉(zhuǎn)化→具備藥效作用→入血循環(huán)

→達到血藥濃度→半衰期→再被肝細胞（生物轉(zhuǎn)化）

→水溶性代謝物→血循環(huán)（溶入血漿）→腎臟→尿排出→肝細胞→有毒藥物或有毒代謝物→

肝臟解毒→

血循環(huán)→腎→尿

肝臟生物轉(zhuǎn)化→肝細胞毛細膽管→膽汁

→進入腸道→肝細胞→

生物轉(zhuǎn)化→

呈肝臟有毒性化合物

→發(fā)生藥物性肝病藥物在肝臟代謝分三個階段（相）第一階段：生物激活（氧化、還原、水解）反應→改變藥物結(jié)構→從脂溶性改為水溶性化合物第二階段：使第一階段形成代謝產(chǎn)物與極性配體共價結(jié)合[如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、谷胱甘肽(GSH)

和氨基酸等]→增加藥物或代謝產(chǎn)物的水溶性

→體內(nèi)發(fā)揮藥效→經(jīng)半衰期→分子量≤300D

→腎臟排出第三階段：分子量＞400D代謝物→肝細胞轉(zhuǎn)運機制代謝→膽汁排出藥物性肝病的發(fā)病機制病因亂用藥物

中藥、西藥、草藥和補藥都是藥，吃得不當都可吃出問題，

尤其草藥及補藥缺乏警覺性，“補肝”拼命吃藥成DILD95～97年一項調(diào)查中草藥占藥肝的20～30％尋求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能會傷害肝臟至少600種藥物可引起藥肝，在成人爆發(fā)性肝衰中占10～20％，

成人慢肝中的1/4～2/3屬藥肝（尤其老年）個體的遺傳因素ADR發(fā)生因素

藥物因素：藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變；機體因素：種族、性別、年齡、病理情況、遺傳因素；給藥方案：途徑、用藥間隔、給藥劑量、連續(xù)用藥時間、速度；藥物相互作用：配伍、吸收過程、競爭血漿蛋白、代謝和排泄過程的相互作用機制：非免疫學機制：藥物及代謝產(chǎn)物直接對肝細胞作用

肝細胞內(nèi)：光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一組混合功能氧化酶(P450)系

肝細胞質(zhì)：豐富的谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶系（GSTs）藥物代謝物

＋結(jié)合解毒排泄還原型谷胱甘肽（GSH）壞死解毒、排泄機制低下或缺陷→活性代謝物>閾值→肝細胞

凋亡免疫學機制：藥物及代謝產(chǎn)物“過敏”或啟動T細胞抗原識別反應危害DILD按輕重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化，最嚴重為爆發(fā)性肝炎；

（起病1～2周內(nèi)死亡）肝臟既是藥物代謝場所，也是藥物毒性反應的靶器官

某類藥：時間過長、劑量過大、個體特異病人導致肝損；

原有肝功能不全：藥損加重肝損機率更大、產(chǎn)生危害更大。臨床表現(xiàn)DILD

1～數(shù)周潛伏，大都沒有癥狀，繼續(xù)服用中拖成大??；早期可有發(fā)熱，隨后消化道癥狀、黃疸、皮膚騷癢、皮疹等，ALT、AST及AKP升高為特征。四種臨床常見型

肝炎型：惡心、嘔吐、乏力、輕微或無黃疸、肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶高；

脂肪肝型：癥狀同上，病理肝細胞內(nèi)大量脂肪沉積；

肝內(nèi)膽汁淤積型：黃疸，無發(fā)熱、皮疹，轉(zhuǎn)氨酶不高；

膽汁淤積伴炎癥型：發(fā)熱、惡心、嘔吐、乏力、黃疸等，轉(zhuǎn)氨酶中度；ADR

潛伏期5’～30’，21%;30’～≤24h34%;>24h～7d39%；7～14d,6%；常見藥物引起的藥物性肝損注意點某藥物在正常劑量時不會引起肝損，超劑量時發(fā)生；某藥單用正常量不發(fā)生，兩種或兩種以上合用即發(fā)生，甚至后果嚴重；一般認為中草藥比較安全，近年中草藥或中成藥引起不少，甚至造成死亡。兒科幾類藥物引起DILD舉例(一)類別藥名肝損類型抗生素

四環(huán)素脂肪肝青霉素、羧芐西林ALT升高氨芐西林肝細胞型阿莫西林/克拉維酸淤膽型、肉芽腫苯唑西林、氮唑西林淤膽型氯霉素、頭孢菌素類、磺胺類肝細胞型紅霉素、林可霉素（潔）、羅紅、甲紅、阿齊混合型(淤膽＋細胞)兒科幾圣類藥物箏引起DILD舉例(二)類別藥名肝損類型抗真菌藥兩性霉素、酮康唑肝細胞型灰黃霉素、氟胞嘧啶淤膽型抗病毒藥利巴韋林、阿糖胞苷、更昔洛韋、干擾素、ZDV肝細胞型退熱、鎮(zhèn)痛,對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、消炎藥阿司匹林、消炎痛、肝細胞型、慢活肝雙氯芬酸鈉（扶他林）、布洛芬爆發(fā)性肝炎ALT升高兒科幾貝類藥物飽引起DILD舉例(三)類別藥名肝損類型抗癲癇藥苯妥英鈉肝細胞型丙戊酸鈉(得巴金)、卡馬西平淤膽型、混合型抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝細胞型抗腫瘤藥甲氨喋呤(MTX)、硫鳥嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）

環(huán)胞苷(Cyclo-C)、柔紅霉素、阿

霉素、去甲柔紅霉素、絲裂蒽醌肝細胞型、淤膽型中草藥累引起肝謎損藥名川棟子、暖雷公藤、識黃藥子、搖貫眾、肝細胞（屋或/和）冬青葉牙、蒼耳案子、細春辛淤膽，嚴苦重致重肝上海市藥遺品不良反譽應監(jiān)測報殃告－ADR(Sha語ngha忘iad足vers裕edr道ugr萬eact教ions馳mon砌itor須ing,尋SAD受RM）200出3年7肌月報告針2鍬002威.10飛.17悶～30寒03.渣7.4鄭共棒計14倦23起奧美拉陵唑（洛腿賽克）口服蝕2杏例芳肝損剝害環(huán)磷酰史胺注射在劑靜脈較1例弱肝匪損害板蘭根沖街劑口服癥1木例師肝功撫異常慶大霉素壺緩釋片口服暢1以例懷肝功類異常2004按年11月賠報告再2004民.1.1迫～300碌4.8.殿24改共計12句89起阿莫西林口服穿2例伸肝夕損害利福平片口服顆1槳例ALT異煙肼片口服畢1宮例ALT吡嗪酰胺口服型1例ALT2005馳年5月報港告2度004年例各類抗生離素引起的ADR合計3變075妙起青霉素煉6嗽67起其他β-內(nèi)酰胺類籌（泰能、氏美羅培南損）7起頭孢菌身素類帖1城053課起氨基甙類輸118煎起大環(huán)脂類睬165囑起林可胺類懸（克林、撓林可）宜28感2起氯霉素類答（氯、甲危砜）慈3起四環(huán)素類欲（米諾環(huán)尾素）濾3起多肽類伯（磷、切萬古）貝69起磺胺類下15起喹諾酮挑類鼻69霧3起我國抗郊生素的騎濫用嚴繩重我國門診鍛感冒誰患者林75％用造抗生素外科手術引應用抗生土素高達95％我國住鼻院患者丸抗生素暈應用率培為79％英國22贈％，各國平均水去平30微％2000包年某醫(yī)院育住院患者閣抗生素應財用占80駝.2%聯(lián)合用吳2種以益上城占58竟％結(jié)果：細社菌耐藥問賄題突出，倉藥物不良榴反應增加上海市藥澆品不良反尸應監(jiān)測中敞心2有004（蔽5）：7舊－9200僚4年度上海宇市因各種琴中藥從民津族藥蜂引起ADR共計45代1起，其中穿心蓮內(nèi)嫌酯注射液殲（蓮必治陳）靜裝滴相29起紅花注田射液誓靜戰(zhàn)滴室21起清開靈墓（黃芩賀苷注射霉液）思靜距滴蹈43起丹參注章射液洗靜較滴及34起黃芪注睡射液潑靜豈滴詠30起嚴重者：敢高熱、皮布疹、過敏孔性休克、箭喉水腫、急性腎寇衰和肝欲功能異另常2004令年度肝膽靜系統(tǒng)藥物顫引起ADR共計88賣起茵梔黃德注射液斑靜滴界17例苦黃注射液臂靜晌滴置4例甘利欣避（甘草苦酸二鈉廢）靜滴染6例肝炎靈注射液氏肌注悅7例苦參素注射液閱靜滴凈4例膽維他片為劑況口綢服7例阿拓莫嘗蘭（注泊射用谷香胱甘肽和）靜滴屑4例主要癥論狀：發(fā)燒熱、皮缺疹（蕁項麻疹）功、瘙癢烘、哮喘逗樣發(fā)作五，顏面水腫騙、心動過緒速、胸悶臨。診斷一.ADR謀8條評分魚標準項目肯定否定未知時間相關性＋1－10臨床用藥經(jīng)驗＋100相關既往史＋100其他因素＋1－20實驗室證據(jù)＋100停藥反應＋100激發(fā)試驗＋2－10專家意見＋1－10評分標延準：7辭～10謊分為肯喜定；4君～6分參很可能貞，1～孤3分可攻能，≤0分為可吧疑二.DILD診斷依據(jù)ADR判斷基礎棗上有以下盈三項可刃確診：1.煮用藥后及1～4糊周內(nèi)出噴現(xiàn)肝損土害表現(xiàn)2.有徐肝內(nèi)膽汁仔淤積或/許和肝細胞簡損害臨床掩表現(xiàn)或病沖理3.梳藥物敏吊感性試歐驗（＋議），或曾激發(fā)試跪驗（＋銷）（即爆：相同吩藥物再次應用明又可引起快肝損害）預防重點在于夫預防，要型注意以下惑情況：1.藥仁物治療受期間（筑尤其新廉藥）監(jiān)膏視各種往不良反展應：定期測定輕：血象、霉尿液、抄肝生化坑(膽紅很素、轉(zhuǎn)才氨酶、AKP和膽汁測酸)；2.對既殊往有藥敏駱史或過敏呀體質(zhì)，用齡藥，尤其耐新藥要特沈別注意；3.對有們肝、腎疾虜病者，新皆生兒和營彈養(yǎng)不良兒軟，藥物使糊用和劑量丹應慎重考慮紫；4.治太療期出弱現(xiàn)不明甲原因黃三疸或肝財功異常劍，立即追停藥；5.對有易藥物性肝穗損史患兒旗，應避免鑒再用相同淺或化學結(jié)允構類似藥陶物。治療原參則1.立姿即停止霧有關或年可疑藥辜物的使飯用；2.臥床成休息，服豎用B族維生為素、維糕生素C和E；3.深度黃疸娛者應靜滴鈔10％葡間萄糖、Vit瓜C和維持暫電解質(zhì)逢平衡；4.根據(jù)棕藥物性質(zhì)驗給予相應穴的解毒劑如乙酰渡氨基酚L－乙酰半胱消氨酸解毒5.明制顯淤膽唯者可試汽用熊去愉氧膽酸斑口服3公～10mg/繭kg.蘋d(5孔0mg疫/片)6.還杰原型谷飼胱甘肽君(泰能杠)可對斯一些DIL浴D有效0.6g/4m嗓l職0.3～王0.6g傲/d靜滴或肌蹤蝶注（小兒命）肝病時營奇養(yǎng)與飲食原則1.脂肪不適黎過多，占總肺熱能的攝25％扎，選不芒飽和脂租肪酸的襲豆油，塵花生油，菜脾油等植刺物油。2.蛋白含是細胞的