藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

一、藥品作用與藥品效應(yīng)1、藥品作用:(drugaction)指藥品與機(jī)體細(xì)胞間初始作用。2、藥理效應(yīng):(pharmacologicaleffect)藥品作用機(jī)體反應(yīng)。例：阿托品阻斷虹膜M-R瞳孔擴(kuò)大藥品作用藥理效應(yīng)5/12/20231藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第1頁藥品效應(yīng)基本表現(xiàn)形式興奮(excitation):機(jī)體功效提升（亢進(jìn)），HRBP，中樞興奮抑制(inhibition):機(jī)體功效降低（麻痹）：HRBP，中樞抑制5/12/20232藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第2頁3、藥品作用選擇性對一些器官有顯著作用，對其它器官作用弱或無作用。比如：強(qiáng)心甙

增強(qiáng)心肌收縮力。不增強(qiáng)其它肌肉收縮力。

5/12/20233藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第3頁

選擇性(selectivity)高：針對性強(qiáng)，作用范圍?。坏停鹤饔梅秶螅◤V譜抗生素）， 針對性差，副作用多。5/12/20234藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第4頁二、治療效果(therapeuticeffect)概念：即能到達(dá)預(yù)防、診療、治療疾病效果。治療效果依據(jù)其用藥目標(biāo)可分為：5/12/20235藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第5頁1、對因治療：消除原發(fā)病因，徹底治愈疾病。2、對癥治療：改進(jìn)癥狀，減輕痛苦。3、補(bǔ)充治療：補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)不足。又稱替換治療。注意：對因與對癥治療辨證關(guān)系。5/12/20236藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第6頁三、不良反應(yīng)(adversereaction)概念：不符適用藥目標(biāo)并為病人帶來不適或痛苦有害反應(yīng)。依據(jù)不良反應(yīng)性質(zhì)可分為：5/12/20237藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第7頁(一)、副反應(yīng)(sidereaction)：治療劑量下出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無關(guān)作用。阿托品解痙止痛治療作用口干，心悸，便秘副反應(yīng)特征：不太嚴(yán)重（可逆性），難以防止。5/12/20238藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第8頁(二)、毒性反應(yīng)（toxicreaction)：劑量過大或蓄積過多時發(fā)生機(jī)體損害或病理改變。

特征：普通比較嚴(yán)重，能夠預(yù)知，能夠防止。5/12/20239藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第9頁毒性反應(yīng)急性毒性反應(yīng)：一次應(yīng)用中毒劑量即刻發(fā)生危及生命毒性反應(yīng)，多見循環(huán)、呼吸、中樞N系統(tǒng)損害。慢性毒性反應(yīng)：重復(fù)屢次應(yīng)用非中毒劑量，蓄積后發(fā)生毒性反應(yīng)，多見肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和三致反應(yīng)。5/12/202310藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第10頁（三）、后遺效應(yīng)(residualeffect)：血藥濃度降至有效濃度之下，但還未完全排除所殘余藥品效應(yīng)。有效血藥濃度后遺效應(yīng)如：催眠藥次日晨嗜睡、乏力、精神不振。5/12/202311藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第11頁（四）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)：突然停藥后原有疾病反跳加劇。一些抗高血壓藥品突然停藥血壓腎上腺皮質(zhì)激素治療腎病綜合癥突然停藥癥狀復(fù)發(fā)，加重。5/12/202312藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第12頁(五)、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：藥品所引發(fā)異常免疫反應(yīng)。藥品（半抗原）+機(jī)體蛋白質(zhì)全抗原刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)。特征：不可預(yù)知，發(fā)生是否與劑量和給藥路徑無關(guān)。

5/12/202313藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第13頁預(yù)防辦法：1、問詢藥品過敏史；2、皮膚過敏試驗(yàn)：應(yīng)注意有假陽性與假陰性發(fā)生。5/12/202314藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第14頁（六）、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：生化遺傳缺點(diǎn)G-6-PD缺乏：氧化性藥品溶血反應(yīng)。血漿Ach-E缺乏：司可林呼吸衰竭。5/12/202315藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第15頁第二節(jié)藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系5/12/202316藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第16頁一、量-效關(guān)系：

dose-effectrelationship即藥品效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成百分比。量-效關(guān)系慣用量-效曲線表示5/12/202317藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第17頁二、量反應(yīng)量-效曲線

(gradedresponse)效應(yīng)（E）以數(shù)量分級表示BPmmHgKapHR次/min尿量Ml/h5/12/202318藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第18頁5/12/202319藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第19頁三、質(zhì)反應(yīng)量-效曲線

(all-or-noneresponse)

效應(yīng)以全或無，陽性或陰性表示存活與死亡，抽搐與不抽搐。5/12/202320藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第20頁5/12/202321藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第21頁四、研究量-效關(guān)系實(shí)際意義慣用量全數(shù)致死量半數(shù)致死量最小致死量最小中毒量極量最小有效量（治療量）D或CED1TD1LD1LD50LD100Lethaleffect

toxiceffectE1、確定各種劑量：5/12/202322藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第22頁2、確定藥品最大效應(yīng)和藥品效應(yīng)強(qiáng)度：最大效應(yīng)（效能）maximumefficacy：藥品所能到達(dá)最大效應(yīng)。ED5/12/202323藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第23頁效應(yīng)強(qiáng)度（效價）（potency)：引發(fā)等效反應(yīng)相對藥品劑量（濃度）（普通慣用50%效應(yīng)量）。值越小，強(qiáng)度越大（成反比）。50D甲乙丙100E5/12/202324藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第24頁3、評價藥品安全性：（1）治療指數(shù)（therapeuticindex.TI）：

TI=TI大毒性？療效？安全性？TI小毒性？療效？安全性？LD50ED505/12/202325藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第25頁（2）、藥品安全范圍：假如ED95TD5，TI指標(biāo)就不可靠。501005/12/202326藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第26頁有效量效曲線與中毒量量效曲線首尾重合時，應(yīng)用安全范圍較為可靠：ED95—TD5之間距離。501005/12/202327藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第27頁5/12/202328藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第28頁第三節(jié)藥品作用機(jī)制了解藥品作用機(jī)制，有利于說明治療作用和不良反應(yīng)本質(zhì)。一、理化反應(yīng)：如抗酸藥中和胃酸治療潰瘍病甘露醇血漿滲透壓脫水治療腦水腫5/12/202329藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第29頁二、參加或干擾細(xì)胞代謝：鐵劑參加Hb合成抗貧血。胰島素參加糖代謝抗糖尿病。青霉素干擾細(xì)胞壁合成。5-氟尿嘧啶摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。

氨基甙類抑制蛋白質(zhì)合成。5/12/202330藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第30頁三、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：影響體內(nèi)金屬離子，神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)轉(zhuǎn)

運(yùn)抑制Na離子重吸收利尿作用。如：利尿藥產(chǎn)生藥品效應(yīng)利血平降低NA釋放抗高血壓5/12/202331藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第31頁四、對酶影響：新斯明抑制AchE骨骼肌收縮增強(qiáng)。奧美拉唑抑制胃壁細(xì)胞H+–K+ATP酶抑制H+分泌抗?jié)?。解磷啶促進(jìn)AchE復(fù)活解救有機(jī)磷中毒。5/12/202332藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第32頁五、作用于細(xì)胞膜離子通道：抑制心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流降低自律性，減慢傳導(dǎo)速度抗心律失常。促進(jìn)心肌細(xì)胞K+外流降低自律性抗心律失常。抑制心、血管細(xì)胞Ca2+內(nèi)流抗心律失常，抗高血壓、抗心絞痛。

5/12/202333藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第33頁六、影響核酸代謝：干擾細(xì)菌DNA合成殺滅細(xì)菌。干擾腫瘤細(xì)胞DNA，RNA合成殺滅腫瘤細(xì)胞。5/12/202334藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第34頁七、非特異性作用：作用與藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)，不一樣化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品可產(chǎn)生相同藥品作用。 如：全麻藥、局部麻醉藥、消毒防腐藥。

八、作用于受體

5/12/202335藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第35頁第四節(jié)、藥品與受體一、受體研究歷史：1878年N末梢、腺細(xì)胞中存在與藥品langley結(jié)合物質(zhì)1905年提出效應(yīng)器官存在接收物質(zhì)（receptivesubstance)

Ehrlich(1908)首先提出受體（receptor)及配體（ligand）概念。受體與藥品相互作用學(xué)說：占領(lǐng)學(xué)說；速率學(xué)說；二態(tài)模型；5/12/202336藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第36頁Ahlquist(1948)受體亞型（Adr-R分為、亞型），1955年得到證實(shí)。Sutherland(1972)創(chuàng)建了第二信使學(xué)說（cAMP）近20年大量受體結(jié)構(gòu)被說明促進(jìn)了作用機(jī)理研究及新藥研制，推進(jìn)了醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)發(fā)展。5/12/202337藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第37頁二、受體概念和特征

（一）受體概念：

位于細(xì)胞膜、漿、核內(nèi)能與某種微量化學(xué)物質(zhì)（包含藥品）首先結(jié)合，并能傳導(dǎo)信息，引發(fā)效應(yīng)功效蛋白質(zhì)。5/12/202338藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第38頁（二）受體特征：

1、高度選擇性：能準(zhǔn)確識別及結(jié)合與之相適應(yīng)配體。2、高度敏感性：微量藥品（1pmol/L—1nmol/L） 引發(fā)效應(yīng)。L+RLR第二信使觸發(fā)藥理效應(yīng)3、遵照質(zhì)量作用定律：產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度與LR數(shù)量成正比。L+RLRE4、含有飽和性和競爭性抑制。

5/12/202339藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第39頁三、受體與藥品相互作用（一）受體動力學(xué)基本公式及推導(dǎo)：D+RDR當(dāng)反應(yīng)到達(dá)平衡時：

KD=[D][R][DR]KD—解離常數(shù)設(shè)Rr=[R]+[DR]代入上式：KD=[DR][D]（[Rr]-[DR]）5/12/202340藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第40頁上式經(jīng)推導(dǎo)得[Rr][DR]KD+[D]=[D]因只有DR產(chǎn)生效應(yīng)，故DR量與E成正比，Emax與[Rr]成正比，故：EEmax=[D]KD[DR][Rr]=+[D]5/12/202341藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第41頁（二）經(jīng)過E[Rr]Emax[D]=[DR]+[D]KD=公式可說明問題：1、當(dāng)[D]﹥﹥KD時，E=Emax（即達(dá)效能）2、當(dāng)藥品占領(lǐng)50%受體，[DR]/[Rr]=50%，KD=[D]3、KD與[DR]成反比，KD大，D與R結(jié)協(xié)力小。（親和力小）。令親和力指數(shù)PD2=-logKD，則PD2與親和力成正比。5/12/202342藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第42頁5、內(nèi)在活性（）：即單位DR產(chǎn)生效應(yīng)力。（0≤≤1）上公式中加入，則EmaxE=[DR][Rr]表明：當(dāng)二種藥品PD2相等時，E強(qiáng)弱取決于。當(dāng)二種藥品相等時，E強(qiáng)弱取決于PD2。5/12/202343藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第43頁5/12/202344藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第44頁四、作用于受體藥品分類依藥品與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)不一樣，分為激動藥與拮抗藥。（一）激動藥（agonist）基本概念：有親和力，有內(nèi)在活性。1、完全激動藥（fullagonist）：=1如嗎啡。2、部分激動藥（partialagonist）：＜1如噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）5/12/202345藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第45頁（二）拮抗藥（antagonist)基本概念：有親和力，無內(nèi)在活性（=０）１、競爭性拮抗藥（competitiveantagonist)(1)特征a、使激動藥PD2

不變，Emax？b、與Ｒ系可逆性結(jié)合，增加激動藥劑量，可達(dá)原效應(yīng)水平。5/12/202346藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第46頁(2)量－效曲線特點(diǎn)；a、使激動藥量－效曲線平行右移。（何故？）b、競爭性拮抗劑濃度越高，右移越遠(yuǎn)。c、激動藥最大效應(yīng)（Emax）不變。（何故？）

5/12/202347藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第47頁（2）、拮抗參數(shù)（PA2）概念及意義：

A、PA2定義：使加倍濃度激動藥只能引

起原濃度激動藥E，此時拮抗藥摩爾濃度負(fù)對數(shù)即為PA2。

10050210-6mol/LC（Ach）10-9.2mol/LAtropin10-6mol/L無Atropin5/12/202348藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第48頁即Atropin抗AchPA2值是9.2。意義：大：拮抗作用大a、PＡ2值小：拮抗作用小b、依據(jù)PＡ2值判斷激動藥性質(zhì)。5/12/202349藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第49頁2、非競爭性拮抗藥與R結(jié)合牢靠，解離很慢或不可逆結(jié)合，使激動藥結(jié)合R數(shù)降低或降低激動藥內(nèi)在活性。非競爭性拮抗藥量-效曲線特點(diǎn)：1）、量-效曲線右移（非平行右移）；2）、最大效應(yīng)下降，濃度越高，下降越甚。5/12/202350藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第50頁5/12/202351藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第51頁二態(tài)模型（tow-statemodel）學(xué)說

RR※5/12/202352藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第52頁五、受體類型依據(jù)受體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，信息傳導(dǎo)過程，效應(yīng)性質(zhì)，受體位置等特點(diǎn)分為四型：1、門控離子通道型受體（離子通道型受體）5/12/202353藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第53頁5/12/202354藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第54頁受體激動離子通道開放細(xì)胞膜去極或超極化產(chǎn)生興奮或抑制。產(chǎn)生效應(yīng)過程：屬該類受體有：膽堿型N﹣R；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天門冬氨酸-R.5/12/202355藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第55頁2、G-蛋白偶聯(lián)受體5/12/202356藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第56頁興奮受體激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIonCh產(chǎn)生效應(yīng)屬該類受體數(shù)量最多：腎上腺素Ｒ；多巴胺-Ｒ；５-HTR；Ach-R(M);阿片類R；PG-R；多肽類激素Ｒ等。產(chǎn)生效應(yīng)過程：5/12/202357藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第57頁3、含有酪氨酸激酶活性受體5/12/202358藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第58頁激活受體胞內(nèi)區(qū)段酪氨酸殘基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促進(jìn)酪氨酸磷酸化激活蛋白激酶促進(jìn)DNA、RNA合成細(xì)胞生長、分化產(chǎn)生效應(yīng)過程：屬該類受體：胰島素樣生長因子Ｒ；上皮生長因子Ｒ；BPC生長因子-Ｒ；淋巴因子Ｒ。5/12/202359藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第59頁４、細(xì)胞內(nèi)受體5/12/202360藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第60頁DRＲ脫去一個磷酸化蛋白暴露出Ｒ與DNA結(jié)合區(qū)段

促特殊蛋白質(zhì)合成DR與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄特殊mRNA產(chǎn)生效應(yīng)過程：產(chǎn)生效應(yīng)屬該類受體：甾體激素Ｒ；甲狀腺Ｒ。5/12/202361藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第61頁六、第二信使

增強(qiáng)藥品激活受體第二信使獲取信息分化整合傳遞給效應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生效應(yīng)(一)第二信使種類：5/12/202362藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第62頁1、G蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)整蛋白）5/12/202363藥物效應(yīng)動力學(xué)課件第63頁2、CAMP（環(huán)磷酸腺苷）激活A(yù)CcAMP合成激活PKA(蛋白激酶A）磷