化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化

關(guān)于化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化第1頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)毒物通過不同途徑被吸收進(jìn)入體內(nèi)后，將發(fā)生一系列化學(xué)變化并形成一些分解產(chǎn)物或衍生物，此種過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation）或代謝轉(zhuǎn)化。第2頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

BiotransformationLesseffectivedrug,LesstoxicMoreeffectivedrugMorewatersoluble,MoretoxiccompoundMorewatersoluble,Lesstoxic第3頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化過程分兩相反應(yīng)，第一相反應(yīng)(PhaseⅠreaction)主要包括氧化(oxydation)、還原(reduction)和水解(hydrolysis)；第二相反應(yīng)(phaseⅡreaction)主要為結(jié)合反應(yīng)(conjugation)，結(jié)合反應(yīng)指化學(xué)毒物經(jīng)第一相反應(yīng)形成的中間代謝產(chǎn)物與某些內(nèi)源化學(xué)物的中間代謝產(chǎn)物相互結(jié)合的反應(yīng)過程。第4頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

肝臟是機(jī)體內(nèi)最重要的代謝器官，化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化過程主要在肝臟進(jìn)行。其它組織器官，例如肺、腎、腸道、腦、皮膚等也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力，雖然其代謝能力及代謝容量可能相對(duì)低于肝臟，但有些化學(xué)毒物可在這些組織中發(fā)生不同程度的代謝轉(zhuǎn)化過程，有些還具有特殊的意義。未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用而直接分布至全身，對(duì)機(jī)體的損害作用相對(duì)較強(qiáng)。第5頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TwoPhasestoetoxification/MetabolismToxinPrimaryMetabolitePhase1SecondaryMetabolitePhase2NonPolarPolarFatSolubleWaterSoluble第6頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)Ⅰ相反應(yīng)一、氧化作用1.細(xì)胞色素P-450酶系

微粒體細(xì)胞色素P-450酶系又稱為微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)，或單加氧酶(monooxygenase)。此酶系由三部分組成，即血紅素蛋白類(細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5)、黃素蛋白類(NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素第7頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b5還原酶)和磷脂類。以細(xì)胞色素P-450最為重要。

細(xì)胞色素蛋白及其它血紅素蛋白在可見光范圍內(nèi)各自呈現(xiàn)典型的吸收光譜。例如細(xì)胞色素P-450本身在420nm處出現(xiàn)強(qiáng)吸收光譜，但在還原條件下與CO結(jié)合后，最強(qiáng)吸收光帶在450nm處，因此而得名。細(xì)胞色素P-450酶系的主要功能是催化體內(nèi)許多內(nèi)源和外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中的氧化反應(yīng)。第8頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Thedisruptionisusuallycarriedoutinanisotonicmedium(thismediummaybeasaltsolutionbutisoften0.24Msucrose).Afterhomogenizationthecomponentscanbeseparated.Thefragmentsoftheendoplasmicreticulumtendtofusetoformvesicles.第9頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第10頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第11頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Themorphologicalconstituentsofatypicalmicrosomefractionofliverasrevealedbytheelectronmicroscope.第12頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞色素P-450酶系由兩類酶組成，一類為血紅蛋白類，其中包括細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5,它們均含有鐵卟啉環(huán)結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子的功能。另一類是黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P-450還原酶（NADPH-cytochromeP-450reductase）以及還原型輔酶Ⅰ-細(xì)胞色素b5還原酶（NADH-cytochromeb5reductase)，這類酶的第13頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月功能主要是電子傳遞作用并提供電子。細(xì)胞色素P-450氧化功能在不同組織器官中也存在一定的差異。肝臟中細(xì)胞色素P-450氧化酶主要催化許多外源化學(xué)毒物的氧化反應(yīng)，也參與少數(shù)內(nèi)源化學(xué)物的代謝過程，例如類固醇等；具有重要毒理學(xué)意義的外源化學(xué)毒物和多環(huán)芳烴類的氧化反應(yīng)主要由肺、皮膚和小腸粘膜中細(xì)胞色素P-450氧化酶催化。第14頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前已確定，P-450是一個(gè)蛋白質(zhì)超家族，每一種對(duì)底物專一性有特征性譜，某些是P-450結(jié)構(gòu)型的，其他的是誘導(dǎo)型的。很多P-450的cDNA和基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確，這些蛋白質(zhì)根據(jù)結(jié)構(gòu)的相似性組成家族和亞族。P-450的酶氨基酸序列相似性＞40%是屬于同一家族，如＞59%則屬于同一亞族。第15頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月P-450的命名是用斜體詞根CYP代表。除小鼠之外所有物種的細(xì)胞色素P-450的基因和cDNA(小鼠用Cyp)，詞根后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族，大寫英文字母代表基因亞族，字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族中的一個(gè)基因。如CYP1A1表示P-450的1基因族A亞族第1基因。所有物種P-450的mRNA和酶都用大寫字母表示。第16頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

人肝臟主要含15種以上不同的生物轉(zhuǎn)化化學(xué)毒物和/或內(nèi)源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和4A11)。涉及化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的人肝主要P-450的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑見表。P-450的催化機(jī)制共有7步。

P-450催化的總反應(yīng)為：底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+第17頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ioncycleFeIIIFeIII(RH)FeII(RH)FeII(O2)(RH)FeII(O2.

)(RH)FeIV

(O.

)(RH)e-e-2H+H2OROHRHFeIII(O2.)(RH)O2Reactioncycle第18頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

P-450催化地反應(yīng)類型：

⑴脂肪族和芳香族的羥化(hydroxylationofaliphaticoraromaticcarbon)

脂肪族在體內(nèi)的羥化是末端的或倒數(shù)第二位碳原子被氧化成羥基。例如，有機(jī)磷農(nóng)藥八甲磷(schradane，OMPA)末位甲基羥化生成N-羥基八甲磷，后者在體內(nèi)毒性增高，抑制膽堿酯酶的能力較八甲磷強(qiáng)10倍。

⑵雙鍵的環(huán)氧反應(yīng)(epoxidationofadoublebond)第20頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

微粒體混合功能氧化酶催化下，一個(gè)氧原子在外源化學(xué)物的兩個(gè)相鄰碳原子之間構(gòu)成一橋式結(jié)構(gòu)，形成環(huán)氧化物。有些環(huán)氧化物可以致癌，例如氯乙烯的環(huán)氧化產(chǎn)物環(huán)氧氯乙烯即為致癌物。有些外源化學(xué)物的環(huán)氧化物性質(zhì)極為穩(wěn)定，可長(zhǎng)期在環(huán)境和機(jī)體脂肪組織中存留，例如有機(jī)氯殺蟲劑艾氏劑的環(huán)氧化物鍬氏劑已造成嚴(yán)重的生態(tài)問題。還有些化學(xué)物的環(huán)氧化物性質(zhì)極不穩(wěn)定，將繼續(xù)發(fā)生羥化，形成二氫二醇化合物。環(huán)氧化反應(yīng)可分為脂肪族環(huán)氧化反應(yīng)和芳香族環(huán)氧化反應(yīng)。后者的環(huán)氧化產(chǎn)物不穩(wěn)定，將繼續(xù)發(fā)生羥化。第21頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

⑶脫氫(dehydrogenation)P-450也對(duì)催化很多化學(xué)毒物的脫氫反應(yīng)。

⑷其他第22頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月OHRCH2CH3RCH2CH2OHR2CCR2R2CCR2OORXCH3RXHH3CO+HydroxylationsEpoxidationHeteroatom(O,N,S)dealkylationCYTOCHROMEP450Oxidations

第23頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CytochromeP450–mediateddehydrogenation第24頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.黃素單加氧酶肝、腎、肺等組織微粒體含有一種或多種黃素單加氧酶(microsomalflavin-containingmonoxygenase,FMO)可氧化多種化學(xué)毒物的親核性氮、硫和磷雜原子。FMO以黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)為輔酶，需要NADPH和O2。

與P-450酶系的不同之處是，F(xiàn)MO不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。3.醇、醛、酮氧化-還原系統(tǒng)和胺氧化肝細(xì)胞液中含有醇脫氫酶、醛脫氫酶及醛氧化酶、第25頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不在碳位上加氧第26頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月黃嘌呤氧化酶等。這些酶能使各種醇類化學(xué)氧化。例如，乙醇經(jīng)胞液中的醇脫氫酶及醛脫氫酶催化，在NAD+受氫的條件下，脫氫氧化，最后生成CO2。4.過氧化物酶依賴性的供氧化反應(yīng)在前列腺素生物合成過程中，花生四烯酸首先由環(huán)加氧酶催化，形成前列腺素G2(PGG2)，PGG2又經(jīng)氫過氧化物酶催化進(jìn)一步被氧化成為前列腺素H2(PGH2)。這兩種酶合稱為前列腺H合成酶(prostaglandinHsynthase,PHS)，此酶位于微粒體。第27頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第28頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

二、還原作用含有硝基、偶氮基化學(xué)毒物以及醛、酮、亞砜和多鹵代烴類化學(xué)毒物易被催化還原，在哺乳動(dòng)物組織中這類反應(yīng)活性較低，但在腸道菌群內(nèi)還原酶的活性較高。1.硝基和偶氮還原由腸道菌群和兩種肝臟酶P-450及NAD(P)H-醌氧化還原酶催化，后一種酶存在于胞漿中。第29頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腸道菌群催化的硝基還原對(duì)某些硝基芳香化學(xué)毒物的毒性其重要的作用。如雄性大鼠肝致癌物二硝基甲苯的代謝活化。二硝基甲苯經(jīng)肝P-450氧化后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡糖苷排入膽汁，由腸道菌群進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，一個(gè)或兩個(gè)硝基被硝基還原酶還原成胺，葡糖苷為β-葡糖苷酶水解。水解后的代謝物被重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，新生成的氨基由P-450催化N-羥化，并可乙酰化或與硫酸結(jié)合。這些結(jié)合物可裂解生成高度反應(yīng)性的氮賓離子，氮賓離子可攻擊DNA，引起突變和肝癌。第30頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第31頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MolecularRecognitioninToxicology:InductionofCytochromeP450ToxinReceptorOutsideInsideDNA第32頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.羰基還原醛、酮還原由醇脫氫酶和一組羰基還原酶催化羰基還原酶是NADPH依賴性酶，存在于血液、肝、腎、腦及其它組織的胞漿中。3.含硫基團(tuán)還原含硫基團(tuán)還原反應(yīng)在體內(nèi)較少。二硫化物還原并裂解成巰基化學(xué)毒物。肝和腎胞漿中硫氧化還原依賴性酶催化亞砜還原。在氧張力降低并存在NADH或NADPH時(shí)，N-氧化物可由線粒體和/或微粒體酶催化還原。第33頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

4.醌還原醌由NAD(P)H-醌氧化還原酶催化還原成氫醌，此酶是黃素蛋白，又稱為DT-黃遞酶，催化醌二電子還原。醌二電子還原還可由羰基還原酶催化。醌的二電子還原是無毒性的。但醌經(jīng)NADPH-P-450還原酶催化─電子還原，生成半醌自由基。半醌自由基可經(jīng)自氧化，伴有氧化應(yīng)激，生成具有細(xì)胞毒性的超氧陰離子、過氫氧自由基、過氧化氫、羥基自由基。氧化應(yīng)激是某些含醌或可轉(zhuǎn)變?yōu)轷幕瘜W(xué)毒物毒作用的重要機(jī)制。第34頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第35頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

5.脫鹵反應(yīng)有三種機(jī)制涉及脫鹵素反應(yīng)，即還原脫鹵反應(yīng)、氧化脫鹵反應(yīng)和脫氫鹵反應(yīng)。還原脫鹵反應(yīng)和氧化脫鹵反應(yīng)由P-450催化，脫氫鹵反應(yīng)由P-450和GSHS-轉(zhuǎn)移酶催化。這些反應(yīng)在一些鹵代烷烴的生物轉(zhuǎn)化和代謝活化中起重要的作用。如肝臟毒物四氯化碳經(jīng)還原脫鹵反應(yīng)代謝活化，一電子還原生成三氯甲烷自由基(·CCl3)，后者啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化作用并產(chǎn)生各種其它代謝產(chǎn)物。第36頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

三、水解作用脂類、酰胺類和磷酸酯在體內(nèi)可被廣泛存在的水解酶所水解。血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神經(jīng)組織中均含有水解酶，水解酶中以酯酶(esterase)最為廣泛，另一種為酰胺酶(amidase)。酯類化學(xué)毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺。根據(jù)與有機(jī)磷酸酯的關(guān)系，酯酶可分為3類。A類(芳香酯酶)，可水解有機(jī)磷酸酯；B類(羧基酯酶)可為有機(jī)磷酸酯抑制，如有機(jī)磷酸酯和氨基甲酸酯農(nóng)藥抑制膽堿酯酶，引起毒性效應(yīng)；C類(乙酰酯酶)，與有機(jī)磷酸酯無相互作用。第37頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)Ⅱ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)又稱為結(jié)合作用(conjugation)。

Ⅱ相反應(yīng)中，外源化學(xué)物原有的或由I相反應(yīng)引入或暴露的功能基團(tuán)，與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。除了甲基化和乙?；Y(jié)合反應(yīng)外，其它Ⅱ相反應(yīng)顯著增加化學(xué)毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；饔煤图谆饔蒙婕盎罨?“高能”的)輔因子，而與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合和與氨基酸結(jié)合則是與活化的化學(xué)毒物反應(yīng)。第38頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第39頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第40頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一、葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronidation)是Ⅱ相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，對(duì)化學(xué)毒物的代謝(解毒和活化)具有重要的作用。葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)在結(jié)合反應(yīng)中占有重要的地位，在許多外源化學(xué)物都可進(jìn)行，如醇類、酚類、羧酸類、硫醇類和胺類等。葡萄糖醛酸為葡萄糖的中間代謝產(chǎn)物，先活化成尿苷二磷酸α-葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后經(jīng)各種轉(zhuǎn)移酶催化，將葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到外源化學(xué)物分子。第41頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)的外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)及結(jié)合方式或部位不同，可分為α-葡萄糖醛酸結(jié)合(醇類，酚類，羧酸胺類)、N-葡萄糖醛酸結(jié)合(氨基甲酯類，芳香胺類，磺胺類)和S-葡萄糖醛酸結(jié)合，統(tǒng)稱葡萄糖醛酸化。葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)一

第42頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)二

二、硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合(sulfateconjugation)反應(yīng)的供體是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulbtransferase)作用下，生成硫酸酯。第43頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

三、乙酰化作用乙?；饔?acetylation)涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的化學(xué)毒物。這些酶分布在很多器官，但肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是這些化學(xué)毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。人類的乙?；灿卸鄳B(tài)性，根據(jù)對(duì)異煙肼乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度，將人類分為快乙?；秃吐阴；?。

硫酸結(jié)合反應(yīng)

第44頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

四、氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合(aminoacidconjugation)有兩類化學(xué)毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)酰基輔酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰輔酶A，活化生成?；o酶A硫酯，再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反第45頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰-tRNA合成酶催化并需要ATP，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成N-酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。

第46頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第47頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

五、甲基化作用在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，將內(nèi)源性來源的甲基結(jié)合于外源化學(xué)物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的反應(yīng)。有許多內(nèi)源性和外源化學(xué)物可以進(jìn)行甲基結(jié)合反應(yīng)(methylation)，與其它結(jié)合反應(yīng)相比，甲基結(jié)合后，外源化學(xué)物的功能基團(tuán)未被第48頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月遮蓋，水溶性沒有明顯的增強(qiáng)，有的反而下降；生物學(xué)作用并未減弱，有的反而增強(qiáng)，甲基化反應(yīng)有解毒作用。內(nèi)源性甲基供體是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。能進(jìn)行甲基結(jié)合反應(yīng)的外源化學(xué)物主要有含羥基、巰基或氨基的酚類、硫醇類和各種胺類，還有吡啶、喹啉等含氮雜環(huán)化合物。第49頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲基結(jié)合反應(yīng)

第50頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

六、谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase，GST)催化還原性GSH(親核劑)與含有親電子C、N、S、O的化學(xué)毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。GST的底物的共同點(diǎn)為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎。在腎內(nèi)GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturicacid)衍第51頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生物，由尿排泄。GST在細(xì)胞內(nèi)含量很高，可高達(dá)細(xì)胞總蛋白的10％，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，GST是可誘導(dǎo)酶。

GST催化的GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機(jī)制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)，如乙酰氨基酚與肝蛋白共價(jià)結(jié)合同谷胱甘肽的耗竭關(guān)系見圖。結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位見表。第52頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第53頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第54頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)代謝活化

化學(xué)毒物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化，大部分是毒性減低，但有的化學(xué)毒物卻可使毒性增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用，又稱為代謝活化。對(duì)機(jī)體來說，代謝減毒是消除過程的一部分，使毒物的量減少；而代謝活化則使無毒或低毒的化學(xué)毒物轉(zhuǎn)變成高毒性的活性代謝物，可直接與生物大分子反應(yīng)，引起毒作用。因此，毒理學(xué)更重視代謝活化的研究。第55頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可以分為4類：①生成親電子劑，最為常見，如苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代謝活化；②生成自由基；如百草枯、硝化呋喃托英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)一電子還原，生成自由基等；③生成親核劑，少見，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳；④生成氧化還原劑，少見，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(Ⅵ)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成H0·

。第56頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

苯并(a)芘[B(a)P]是一種重要的環(huán)境致癌物，已在體內(nèi)鑒定了包括各種結(jié)合產(chǎn)物在內(nèi)共50多種代謝產(chǎn)物，其中3-羥BaP是主要的解毒產(chǎn)物。BaP首先由P-450酶系催化生成4,5-,7,8-,9,10-三種主要的環(huán)氧化物。這些環(huán)氧化物經(jīng)環(huán)氧化物水化酶(EH)的催化加水生成二氫二醇衍生物。7,8-和9,10-二氫二醇可由P-450酶系進(jìn)一步生成鄰二氫二醇環(huán)氧化物，即7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物和9,10-2氫二醇7,8-環(huán)氧化物。前者第57頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第58頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月有4種異構(gòu)體，其中7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物(+)-Ⅱ?yàn)榻K致癌物。通過Ames試驗(yàn)、致皮膚瘤活性試驗(yàn)和DNA加合物檢測(cè)，多證明7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物(+)-Ⅱ?yàn)榻K致癌物。Ⅱ相反應(yīng)可引起代謝活化，如致癌物2-乙酰氨基芴(2-acetylaminonuorene，2-AAF)和2-氨基芴，可以在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶催化下互相轉(zhuǎn)化，并均可經(jīng)P-450和黃素加單氧酶催化形成N-羥基芳酰胺和N-羥基芳胺。這兩種化學(xué)毒物是近致癌物，與硫酸結(jié)合、乙?；?9頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月和葡糖苷酸結(jié)合，結(jié)合物在酸性pH尿中可水解或由小腸菌叢的β-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羥基芳香胺后者可自發(fā)性生成芳基氮賓離子(親電子劑)，攻擊DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。第60頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第61頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制

化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程，受很多素的影響，如物種、性別、遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)、疾病等。